近幾十年來(lái)，學(xué)者們利用間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)對(duì)包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡在內(nèi)的復(fù)發(fā)難治性自身免疫性疾病進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，取得了令人鼓舞的結(jié)果。

干細(xì)胞移植如何成為治療難治性狼瘡腎炎的潛在療法？

干細(xì)胞移植已成為治療難治性狼瘡腎炎（LN）的一種潛在療法，主要通過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)。以下是干細(xì)胞移植在治療LN中的主要機(jī)制和應(yīng)用情況：

1. 治療機(jī)制：
   • 免疫調(diào)節(jié)：MSCs能夠通過(guò)與免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞）的相互作用，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減少過(guò)度的免疫反應(yīng)。
   • 歸巢與修復(fù)：MSCs具有歸巢到炎癥部位的能力，能夠特異性地遷移到損傷的腎臟組織，促進(jìn)組織的修復(fù)和再生。
   • 營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)生：MSCs還能釋放生長(zhǎng)因子和促血管生成因子，保護(hù)受損的腎臟組織，促進(jìn)腎小球和腎小管的恢復(fù)。
2. 臨床應(yīng)用：
   • 臨床試驗(yàn)：多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，MSCs移植在治療難治性LN方面顯示出積極的效果。例如，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院的研究報(bào)告顯示，異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植在4名難治性LN患者中顯示出病情的穩(wěn)定緩解，且在12至18個(gè)月的隨訪中，所有患者的病情均有改善。
   • 長(zhǎng)期療效：長(zhǎng)期隨訪研究顯示，MSCs移植具有良好的臨床安全性，總生存率為94%，約50%的患者在隨訪期間達(dá)到并保持臨床緩解。
3. 安全性與副作用：
   • 在MSCs移植的臨床試驗(yàn)中，患者未報(bào)告嚴(yán)重的不良事件，表明這種治療方法相對(duì)安全。

總之，干細(xì)胞移植通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)、歸巢與修復(fù)以及營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)生等機(jī)制，為難治性LN提供了一種有前景的治療選擇。盡管仍需進(jìn)一步的研究來(lái)優(yōu)化治療方案和確保其安全性和有效性，但干細(xì)胞移植在治療LN方面已經(jīng)顯示出了顯著的療效和潛力。

什么是狼瘡性腎炎-導(dǎo)致狼瘡性腎炎的原因及治療方法

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多器官自身免疫性疾病，主要影響年輕女性，與男性人群相比，發(fā)病率約為 9:1。SLE的主要和毀滅性并發(fā)癥之一是狼瘡性腎炎 (LN)，它也是除心血管疾病和感染之外系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致死亡的最常見(jiàn)原因之一。

LN的發(fā)生主要是由于腎小球中免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致腎內(nèi)炎癥和組織損傷。腎外機(jī)制包括異常淋巴細(xì)胞增殖和核酸清除受損。

目前治療狼瘡性腎炎的主要方法

LN治療的主要方法是免疫抑制治療，根據(jù)腎活檢分類選擇藥物治療方案。在過(guò)去的幾十年里，免疫抑制治療的進(jìn)步顯著改善了LN患者的疾病結(jié)果。然而，從2000年代開(kāi)始，進(jìn)一步治療的局限性造成了結(jié)果改善的平臺(tái)期。LN結(jié)果改善缺乏進(jìn)展可能是由多種因素造成的，例如當(dāng)前療法療效的限制和藥物不良反應(yīng)的無(wú)法耐受。

除此之外，一些LN病例對(duì)環(huán)磷酰胺等標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療無(wú)效。目前的情況需要新的LN治療方式。一種有希望的治療方法是基于干細(xì)胞治療，例如間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植（MSCT）。最近顯示間充質(zhì)干細(xì)胞移植在自身免疫性疾病中的作用，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥、1型糖尿病和炎癥性腸病。

目前的證據(jù)還表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善無(wú)腎臟受累的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的疾病活動(dòng)度。然而，目前利用間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療人體狼瘡性腎炎的人體研究仍然有限。

干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的臨床研究

2023年，印度尼西亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科系風(fēng)濕病科決定進(jìn)行一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在嚴(yán)格評(píng)估有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)狼瘡性腎炎患者有效性的當(dāng)前證據(jù)。

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)“間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法：系統(tǒng)評(píng)價(jià)”結(jié)果發(fā)表在國(guó)際期刊《Rheumatology & Autoimmunity》上。

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究評(píng)估的結(jié)果包括疾病活動(dòng)度評(píng)估，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù) (SLEDAI) 評(píng)分、尿蛋白水平和抗雙鏈DNA (抗 dsDNA) 水平。

結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能有效，尤其是對(duì)于嚴(yán)重或難治性狼瘡性腎炎。需要更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)支持這一證據(jù)。

方法

已發(fā)表的文章于2022年5月從數(shù)據(jù)庫(kù)中系統(tǒng)提取。研究的質(zhì)量使用牛津循證醫(yī)學(xué)中心關(guān)鍵評(píng)估清單進(jìn)行評(píng)估。

使用PRISMA流程圖對(duì)2012年5月至2023年4月發(fā)表的原始文章進(jìn)行篩選和提取，如圖1所示。

研究納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）探討MSCT在LN中的作用；(2)年滿18周歲的患者；(3) 研究分析是在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中進(jìn)行的。排除以下方面的研究：(1) 英語(yǔ)以外的語(yǔ)言，(2) 疾病活動(dòng)評(píng)估以外的結(jié)果，(3) 無(wú)法獲得全文文章，以及 (4) 使用 MSCT 以外的另一種基于干細(xì)胞的療法，例如造血干細(xì)胞療法。

結(jié)果

其中包括四項(xiàng)研究。所有研究均招募了嚴(yán)重或難治性狼瘡性腎炎患者，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞移植后24小時(shí)蛋白尿有顯著改善。

然而，MSCT后腎功能的改善在1個(gè)月隨訪后的研究之間并不一致，一項(xiàng)研究顯示3個(gè)月后估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率惡化，另一項(xiàng)研究顯示6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)血清肌酐增加。此外，所有研究均顯示間充質(zhì)干細(xì)胞移植后系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分有所改善，而兩項(xiàng)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植后抗雙鏈DNA（抗 dsDNA）水平的下降僅在長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月的時(shí)間內(nèi)明顯下降。

關(guān)鍵點(diǎn)

• 難治性狼瘡性腎炎（LN）已成為一個(gè)新出現(xiàn)的問(wèn)題，其發(fā)病率和死亡率較高，同時(shí)新治療方法的發(fā)現(xiàn)也存在局限性。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞移植 (MSCT) 已被證明對(duì)多種自身免疫性疾病和風(fēng)濕性疾病有效，因此推測(cè)它在LN中發(fā)揮作用。
• 在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，MSCT顯示24小時(shí)尿蛋白和系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分有所改善，但腎功能和抗dsDNA滴度的結(jié)果不一致。
• 干細(xì)胞移植可能成為難治性狼瘡腎炎的一種選擇性治療方法，但需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)闡明其在LN治療中的作用。

詳細(xì)結(jié)果

所有研究受試者均被診斷為III級(jí)和IV級(jí)難治性狼瘡腎炎，并接受來(lái)自脂肪組織、骨髓和/或臍帶的MSC，總共105名受試者。此外，一項(xiàng)研究還增加了由六名接受安慰劑的受試者組成的對(duì)照組。MSCs的劑量根據(jù)MSCs的來(lái)源而不同，隨訪時(shí)間從6個(gè)月到12個(gè)月不等。最后，通過(guò)檢測(cè)尿蛋白、SLEDAI或SLEDAI-2K評(píng)分以及血清肌酐來(lái)評(píng)估治療效果。兩項(xiàng)研究還增加了抗dsDNA水平作為治療結(jié)果。

四項(xiàng)研究評(píng)估了MCS治療后在不同觀察時(shí)間內(nèi)的24小時(shí)尿蛋白，如表3所示。所有研究均顯示與MSCT前相比，尿蛋白水平顯著下降。此外，兩項(xiàng)研究評(píng)估了長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪期間的尿蛋白。Gu等人的研究顯示，尿蛋白從第一個(gè)月的2.06g/24h到第12個(gè)月的1.52g/24h呈下降趨勢(shì)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而Ranjbar等人的研究顯示，尿蛋白呈下降趨勢(shì)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尿蛋白水平從第一周的1.02克/24小時(shí)反彈到第三個(gè)月的1.7克/24小時(shí)，再到第12個(gè)月的1.9克/24小時(shí)，盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著。

所有研究均評(píng)估肌酐清除率，如表3所示。與MSCT之前相比，所有研究中肌酐清除率都有顯著改善。

四分之三的研究測(cè)量了間充質(zhì)干細(xì)胞移植前后的抗dsDNA水平，如表4所示。所有研究中抗dsDNA水平均持續(xù)降低。然而，在Gu等人中，直到第12個(gè)月都可以看到逐漸下降，而Ranjbar等人則顯示抗dsDNA水平從第3個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)波動(dòng)，盡管統(tǒng)計(jì)上并不顯著。

為了評(píng)估疾病活動(dòng)性，所有四項(xiàng)研究均測(cè)量了SLEDAI-2K，如表4所示。所有研究均顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后評(píng)估SLEDAI評(píng)分后，疾病活動(dòng)度顯著改善。直到第12個(gè)月都可以看到持續(xù)的逐步改善（表5）。

討論

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能祖細(xì)胞，可分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和其他細(xì)胞類型。MSC具有免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療自身免疫性疾病，包括SLE和LN。

所有研究均表明，經(jīng)過(guò)1至12個(gè)月的不同隨訪期，蛋白尿有所改善。1個(gè)月隨訪后，各研究之間的腎功能改善情況不一致。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中評(píng)價(jià)的所有研究還表明疾病活動(dòng)性有所改善，使用SLEDAI評(píng)分和血清抗dsDNA進(jìn)行評(píng)估。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中評(píng)價(jià)的所有研究均成功證明了SLEDAI評(píng)分的顯著改善。

結(jié)論

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞移植在減少狼瘡性腎炎疾病活動(dòng)方面具有潛在作用，特別是在標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療難治的病例中，盡管由于缺乏研究和間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的異質(zhì)性而存在局限性。需要更多樣本量更大的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步加強(qiáng)關(guān)于在狼瘡性腎炎中使用間充質(zhì)干細(xì)胞移植的證據(jù)。

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