近年來，間充質干細胞（MSCs）在臨床應用中備受關注。研究表明，MSCs及其衍生物可作為良好的藥物遞送載體，將治療性成分精準輸送至病灶區域。目前，MSCs已被廣泛應用于神經分化、炎癥調控以及多種腫瘤模型的治療研究中，包括黑色素瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌和肝細胞癌等疾病領域。

嵌合抗原受體（CAR）技術已在T細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞等多種免疫細胞中廣泛應用。盡管CAR療法展現出顯著療效，但仍面臨細胞持久性不足、細胞因子釋放綜合征以及細胞功能障礙等挑戰。

值得關注的是，最新研究發現MSCs能夠有效增強CAR療法的功能，并有助于克服上述局限性，從而提高細胞治療的整體效果。例如，Sirpilla團隊開發了靶向E-鈣粘蛋白的CAR-MSCs，在增強炎癥部位免疫抑制效果的同時，成功保持了干細胞的表型特性和實驗安全性。另一項由Aliperta等人開展的研究則利用MSCs作為生物反應器，持續產生抗CD33-抗CD3雙特異性抗體，成功將T細胞導向CD33陽性的白血病細胞，顯示出更強的腫瘤殺傷能力。

間充質干細胞治療新策略：藥物遞送、腫瘤治療、免疫調節與臨床轉化的應用前景

近期，國內學者在《Sec. Immunological Tolerance and Regulation》發表的一篇系統性綜述，全面探討了MSCs及其衍生物在藥物遞送、腫瘤治療、免疫調節和組織再生等領域的研究進展，同時分析了當前干細胞治療面臨的局限性與臨床轉化挑戰，為未來研究方向提供了重要參考。^[1]

一、MSCs起源和與優勢

20世紀70年代，Friedenstein等首先將MSCs鑒定為骨髓中紡錘形、貼壁的非造血干細胞。 根據國際細胞與基因治療學會（ISCT）資料，流式細胞術檢測MSCs時，發現CD105、CD90、CD73的表達率超過95%，CD45、CD34的表達率低于5%，同時滿足塑料粘附的標準培養條件，且具有向成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞分化的潛力，則可認為所獲得的樣品為MSCs。

MSCs療法關鍵優勢是它能夠優先歸巢到受損組織，這一特性在組織再生中非常重要，這反映了干細胞和祖細胞募集和歸巢到需要修復的受損組織能力。與白細胞遷移到炎癥部位的過程不同，MSCs歸巢分為非系統性歸巢和系統性歸巢。非系統歸巢是指MSCs局部移植到受損部位，而系統歸巢是指MSCs在受損組織釋放的歸巢促進因子的引導下，通過血管內皮細胞遷移到靶組織（圖1）。

二、MSCs作為藥物遞送載體

目前MSCs療法已成為抗腫瘤治療和組織再生的一個突出領域，它的臨床應用潛力已擴展到全身性疾病，如移植物抗宿主病(GVHD)、紅斑狼瘡、心肌梗塞、中風、自閉癥、多發性硬化癥、肝硬化、糖尿病、肺損傷和癌癥等（圖2）。

1.腫瘤治療：癌癥是世界范圍內一個主要公共衛生問題，嚴重威脅著人類健康，大量研究一致表明MSCs參與癌癥的發生、發展、進展和轉移。此外，研究證實了MSCs免疫調節特性及其選擇性遷移到炎癥和腫瘤部位的能力，使其成為靶向遞送抗腫瘤治療有前途的載體。

作為抗腫瘤藥物載體，MSCs可以進行基因工程改造，以表達或分泌多種抑制癌癥生長和進展的治療劑，這些藥物包括治療性蛋白質、自殺基因和溶瘤病毒，細胞因子和生長因子已被確定為腫瘤發展中的關鍵調節因子，因此，基于細胞因子和生長因子的治療性蛋白質阻礙腫瘤生長或作為促腫瘤因子的抑制劑已成為潛在的抗腫瘤藥物。

此外，MSCs還被設計為分泌自殺基因，將無毒試劑轉化為有毒抗腫瘤藥物，通過基因導向的酶前藥療法，可以利用細菌和酵母胞嘧啶脫氨酶(CD)的酶活性將毒性較小的底物5-氟胞嘧啶(5-FC)轉化為5-FU，來規避5-FU的全身毒性。

2.免疫調節：迄今為止，MSCs已通過直接細胞間接觸和可溶性因子的旁分泌表現出免疫調節作用，包括調節淋巴細胞增殖、抑制樹突狀細胞活化、調節B細胞增殖和功能、誘導調節性T細胞增殖和抑制自然殺傷細胞活化。

在體外，MSCs已被證明可以通過上調細胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細胞粘附分子-1 （VCAM-1）來抑制幼稚和記憶T細胞與抗原呈遞細胞的通訊，ICAM-1是T細胞活化和白細胞募集到炎癥部位的關鍵。此外，表達Toll樣受體3和Toll樣受體4的MSCs也已被證明在感染存在的情況下可以恢復有效的T細胞反應。

多項研究發現，用缺氧和免疫調節因子預處理的MSCs，可以通過增加旁分泌效應和抗氧化活性以及在急性腎損傷和博來霉素誘導的肺纖維化中觀察到血管生成因子分泌來增加其生存潛力和療效。

3.纖維化疾病：器官纖維化的原因之一是成纖維細胞的可塑性，研究表明，脂肪細胞和脂肪樣細胞在肺、肝和皮膚纖維化的發展過程中轉化為分泌膠原蛋白的肌成纖維細胞，肌成纖維細胞是參與纖維化的原代細胞，它們的激活可由多種機制觸發，包括來自巨噬細胞和淋巴細胞的旁分泌信號或來自肌成纖維細胞本身的自分泌信號。

Schermulty等在纖維化發展過程中，發現形成的基因工程肌成纖維細胞在肺中再生成脂肪樣細胞和脂肪細胞。鑒于MSCs的多向分化潛力，研究MSCs衍生的肌成纖維細胞可能為未來抗纖維化疾病治療提供有價值的提示。    

三、MSCs衍生物作為藥物遞送載體

載藥和基因修飾的MSCs可以將藥物和治療性細胞因子輸送到損傷或炎癥部位，因此可用于再生和抗腫瘤治療。從細胞衍生的肽修飾到基于細胞的藥物遞送系統，基因工程和仿生學提供了一種納米顆粒的新策略，是藥物治療的有吸引力的候選者。在這里，我們總結了一些關于MSCs及其衍生物在疾病治療中的應用研究（表1）。

四、MSCs臨床轉化挑戰

MSCs作為一種細胞療法應用最為廣泛，與其它細胞療法不同，MSCs的治療效果不僅依賴于細胞與細胞的接觸，而且可能存在打了就跑的機制。細胞與細胞之間的接觸是通過與相鄰或附近細胞形成間隙連接或隧道納米管來實現，從而允許小分子、肽和細胞器的轉移。

Bahr等檢查了18名接受人類白細胞抗原不匹配的MSCs移植患者尸檢材料，發現長期移植的MSCs似乎只有非常低的水平，這可能是由于接受者免疫系統的排斥，或靜脈移植后無法存活。因此，他們提出，MSCs似乎是通過“肇事逃逸”機制來調節其功能，而不是通過持續植入受損組織。

雖然MSCs通過短暫的“打了就跑”機制發揮治療功能，但保護MSCs免受免疫檢測并延長其在體內的持續時間可能會改善臨床結果并防止患者對供體抗原過敏。因此，MSCs以旁分泌方式分泌可溶性細胞因子、生長因子、激素和miRNA。

截至目前，全球已有數十種MSCs療法獲得批準，Alofisel是歐盟批準的第一個同種異體干細胞療法。盡管一些MSCs療法取得了成功，但仍然存在一些因素可能導致臨床結果不理想，例如MSCs產品質量、管理和宿主等因素。

研究表明，冷凍保存的MSCs抑制免疫抑制和T細胞增殖的能力下降。據Hofmann等報道，在局部施用MSCs治療幾個小時后，只有不到5%的注射細胞保留在注射部位。因此，為了提高治療效果，應進一步加強MSCs的保留和存活。

總 結：在這篇綜述中，我們分析了MSCs治療現狀以及臨床治療轉化應用面臨的挑戰，發現各種生物、生化和生物物理因素通過細胞、細胞外基質和體外和體內生物活性因子之間的相互作用均會影響MSCs存活和歸巢能力。因此，通過調節上述因素來減少細胞損傷，提高MSCs存活率，增加MSCs歸巢能力，提高MSCs植入效率。

對于MSCs大規模臨床生產和使用，重要的是規范和優化細胞來源和培養物價格調整，制定更詳細和準確的鑒定標準，明確生物學機制，并制定MSCs來源和組合的標準化計劃，根據不同類型的疾病來選用生物材料，使MSCs盡快臨床轉化。

參考資料：

[1]Ruiyan Mei, Zhuo Wan, Cheng Yang, Xiangjing Shen,Ronglin Wang, Haihua Zhang, Rui Yang, Junqiang Li,Yang Song and Haichuan Su.Advances and clinical?challenges of mesenchymal stem cell therapy.DOI 10.3389/fimmu.2024.1421854.

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