概述：本文回顧了非酒精性脂肪性肝病的病理生理特征和多能間充質(zhì)干細(xì)胞治療非酒精性脂肪肝的4大作用機(jī)制。

非酒精性脂肪性肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）是一種肝臟疾病，其特點(diǎn)是肝臟細(xì)胞中脂肪的異常積累，這種積累不是由酒精消費(fèi)引起的。

非酒精性脂肪肝是代謝綜合征的一部分，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)。它可以從簡(jiǎn)單的肝脂肪變發(fā)展到非酒精性脂肪性肝炎，后者可能導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。

隨著肥胖及其相關(guān)代謝綜合征全球化的流行趨勢(shì)，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）已成為一種普遍存在的疾病，且目前尚無專門針對(duì)此疾病的特效藥物。

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）利用干細(xì)胞的再生和修復(fù)能力在治療脂肪肝方面嶄露頭角。在全球研究中引起了相當(dāng)大的關(guān)注。

在本綜述中，主要總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞在非酒精性脂肪肝病治療中的4大作用機(jī)制。

介紹

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一種全球性慢性肝病。患病率的上升與肥胖、2型糖尿病 (T2DM)、胰島素抵抗 (IR)、心血管疾病 (CVD) 和高血壓的上升趨勢(shì)密切相關(guān)。

在過去的二十年里，許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)研究了非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 藥物開發(fā)的靶點(diǎn)。然而，由于該疾病固有的異質(zhì)性及其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，很少有藥物獲得臨床干預(yù)批準(zhǔn)。因此，尋找新的治療手段成為迫切需求。

間充質(zhì)干細(xì)胞常見于各種組織，具有高度自我更新、優(yōu)異的生物相容性和低免疫原性的內(nèi)在能力。這些特性使間充質(zhì)干細(xì)胞及其分泌因子成為各種疾病的創(chuàng)新治療手段。

目前正在進(jìn)行大量研究，探索間充質(zhì)干細(xì)胞作為非酒精性脂肪性肝病治療方法的潛力。初步研究強(qiáng)調(diào)了其在減輕肝損傷、改善肝功能和誘導(dǎo)肝再生方面的潛在功效，為肝衰竭患者提供一條新的途徑。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療非酒精性脂肪性肝病的4大作用機(jī)制

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是導(dǎo)致慢性肝病的主要原因，導(dǎo)致大量發(fā)病率和死亡率。目前，NAFLD不僅代表著全球日益嚴(yán)重的問題，而且由于缺乏獲批藥物，還意味著大量未滿足的醫(yī)療需求。

間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)是增殖迅速、免疫原性最小和致瘤性低。它們具有自我更新和多分化能力，主要通過分泌營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子提供免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)功能。由于這些有益的生物學(xué)特性，間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生物成為治療各種疾病（包括NAFLD）的最有希望的細(xì)胞療法（圖?1）。

機(jī)制一：間充質(zhì)干細(xì)胞改善患者的葡萄糖和脂質(zhì)代謝

肝臟胰島素抵抗（IR）以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常是NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）病理生理特征的核心。^【1】探索了多種治療措施：

• 其中間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）及其分泌因子因其能夠減輕高脂飲食對(duì)肝臟健康的有害影響而受到關(guān)注。并解決了NAFLD模型和棕櫚酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞中的脂肪變性、肝功能障礙和代謝失衡等問題^【2-6】。
• 此外，來自臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體miR-627-5p可促進(jìn)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，從而減輕非酒精性脂肪肝病中的肝損傷。這種保護(hù)機(jī)制通過抑制肥胖相關(guān)基因的表達(dá)來發(fā)揮作用^【7】。
• 另一方面，脂肪干細(xì)胞 (ADSC) 移植已顯示出在逆轉(zhuǎn)病理性肝臟變化、減少脂質(zhì)積累和恢復(fù)NAFLD模型中的肝功能方面的前景^【8.9】。
• 同時(shí)，富含miR-223-3p的ADSC衍生細(xì)胞外囊泡 (ADSC-EVs) 已被證明可以通過靶向E2F1基因來抑制脂質(zhì)積累，這表明這是一種減緩NAFLD進(jìn)展的潛在策略^【10】。

E2F1是細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一，它在細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA復(fù)制、細(xì)胞分化、增殖和凋亡等過程中發(fā)揮著重要作用。

機(jī)制二：間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎作用

IL-6是指白細(xì)胞介素-6，Sirt1蛋白全稱沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（Sirtuin 1），HO-1是指血紅素加氧酶-1

最近針對(duì)非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可顯著減少肝小葉炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)^【11.12】。同樣，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植已顯示出對(duì)NAFLD的巨大益處，顯著降低了腫瘤壞死因子 (TNF)-α和IL-6等關(guān)鍵促炎標(biāo)志物的表達(dá)水平^【9】。

• 間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基(MSC-CM)已證明能有效中和2型糖尿病/非酒精性脂肪性肝病中的炎癥和細(xì)胞凋亡，其保護(hù)作用歸因于Sirt1蛋白^【13.14】。
• 此外，干細(xì)胞移植可降低血漿炎性細(xì)胞因子和低密度脂蛋白水平，同時(shí)增加Sirt1和HO-1的表達(dá)，這有助于緩解NAFLD進(jìn)展^【15】。

在優(yōu)化治療策略的過程中，將抗氧化劑治療與間充質(zhì)干細(xì)胞輸送相結(jié)合是一種很有前途的治療肝臟炎癥的方法，并為肥胖、糖尿病前期和相關(guān)并發(fā)癥（如 NAFLD）帶來的挑戰(zhàn)提供了全面的解決方案^【17】。

機(jī)制三：干預(yù)可調(diào)節(jié)非酒精性脂肪性肝病中的氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

ROS是指活性氧物種，ER應(yīng)激是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，ROS生成增加會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)和DNA受損，持續(xù)的氧化應(yīng)激隨后導(dǎo)致細(xì)胞損傷和凋亡。同時(shí)，脂肪酸的積累會(huì)誘導(dǎo)ER應(yīng)激，從而干擾蛋白質(zhì)折疊，并隨著時(shí)間的推移損害肝功能。重要的是，干細(xì)胞療法在這些方面提供了顯著的益處。

• 在對(duì)NAFLD大鼠和棕櫚酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞的研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療通過SERC調(diào)節(jié)調(diào)整了細(xì)胞內(nèi)鈣平衡，從而減少了ER應(yīng)激并增強(qiáng)了代謝功能^【17】。
• 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植還能通過緩解NAFLD中的脂質(zhì)代謝異常和氧化應(yīng)激提供了雙重益處^【9】。
• 涉及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）植入的糖尿病相關(guān)NAFLD的體內(nèi)和體外研究均揭示了顯著的線粒體轉(zhuǎn)移。受體脂肪變性細(xì)胞表現(xiàn)出OXPHOS活性、ATP產(chǎn)生和膜電位增加，以及ROS水平降低^【18】。
• 此外，使用間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基（MSC-CM）進(jìn)行干預(yù)已顯示通過SIRT1介導(dǎo)的T2DM/NAFLD作用增強(qiáng)抗氧化能力并改善線粒體功能^【19】。
  • 同樣，使用間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療可通過miR-24-3p靶向KEAP-1顯著降低NAFLD中的ROS和氧化應(yīng)激^【6】。

機(jī)制四：間充質(zhì)干細(xì)胞是非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的潛在解決方案

纖維化在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。長(zhǎng)期的肝損傷，特別是由于過度脂肪堆積造成的肝損傷，會(huì)觸發(fā)產(chǎn)生膠原蛋白的特殊星狀細(xì)胞的激活，從而導(dǎo)致纖維化。新興臨床研究一直強(qiáng)調(diào) 間充質(zhì)干細(xì)胞在改善非酒精性脂肪性肝病肝纖維化方面的治療潛力。

• 在^【11.17】兩項(xiàng)臨床研究顯示間充質(zhì)干細(xì)胞療法已顯著改善NASH，膠原蛋白含量降低了近50%。其他研究結(jié)果也支持了這一證據(jù)，強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞移植的治療益處^【20.21】。
• 此外，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（ADSC-EVs）和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSCs）都代表了緩解NASH的綜合策略。具體而言，研究發(fā)現(xiàn)，ADSC-EVs通過遞送抗纖維化miR-223-3p來減緩NAFLD進(jìn)展，從而降低E2F1表達(dá)^【22】。

討論

在非酒精性脂肪性肝病治療中，間充質(zhì)干細(xì)胞因其獨(dú)特的細(xì)胞特性和已證實(shí)的療效而成為一種有前途的治療途徑。它們可用于解決一系列病理挑戰(zhàn)，包括血糖-脂質(zhì)代謝、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和纖維化。新興研究一直強(qiáng)調(diào)間充質(zhì)干細(xì)胞在抑制非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展方面的潛力。重要的是，這些機(jī)制在生物學(xué)上并不是孤立的，而是表現(xiàn)出交叉和互補(bǔ)的機(jī)制，從而增強(qiáng)了彼此的作用。

例如，

• 間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)可以直接減輕血糖脂質(zhì)代謝中的脂肪堆積，從而減少肝臟炎癥反應(yīng)。炎癥的減少進(jìn)一步導(dǎo)致氧化應(yīng)激的抑制。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞的內(nèi)在抗氧化能力可以提供額外的抗氧化能力，并有助于緩解過度蛋白質(zhì)積累引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而促進(jìn)肝細(xì)胞的功能平衡。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過影響炎癥和血糖-脂質(zhì)代謝間接抑制HSC的活化，從而防止纖維化的發(fā)生。

因此，間充質(zhì)干細(xì)胞的多方面機(jī)制可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用，為非酒精性脂肪性肝病患者創(chuàng)造一種全面的、多層次的治療方法。

面臨的挑戰(zhàn)

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞在治療非酒精性脂肪性肝病方面前景廣闊，但實(shí)際應(yīng)用仍面臨一系列挑戰(zhàn)和限制。

1. 間充質(zhì)干細(xì)胞的治療特性與其來源的差異至關(guān)重要，但目前還缺乏對(duì)其在治療非酒精性脂肪性肝病方面的療效進(jìn)行比較的綜合研究。這種多樣性需要仔細(xì)研究以選擇最佳來源。
2. 在低氧張力、流體壓力應(yīng)激和注射后與全血成分相互作用等具有挑戰(zhàn)性的條件下，間充質(zhì)干細(xì)胞的存活和歸巢能力會(huì)受到影響。這一過程因目標(biāo)部位的缺氧、氧化應(yīng)激和炎癥而變得更加復(fù)雜。
3. 考慮間充質(zhì)干細(xì)胞的注射頻率、劑量和治療效果之間的關(guān)系對(duì)于維持長(zhǎng)期療效至關(guān)重要。
4. 確定間充質(zhì)干細(xì)胞單獨(dú)治療或聯(lián)合治療是否會(huì)產(chǎn)生不良影響對(duì)于其在非酒精性脂肪性肝病治療中的適當(dāng)應(yīng)用至關(guān)重要。

結(jié)論

總之，干細(xì)胞通過改變潛在的分子通路（包括糖脂代謝、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和纖維化）為 非酒精性脂肪性肝病提供了有希望的治療方向。通過徹底了解它們的作用機(jī)制并將其與其他治療方式相結(jié)合，可以開發(fā)出更有效、更安全的治療策略。隨著我們?cè)谶@一研究領(lǐng)域的進(jìn)步，我們必須持續(xù)監(jiān)測(cè)干細(xì)胞在臨床試驗(yàn)中的結(jié)果，確保不僅在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中而且在現(xiàn)實(shí)世界的臨床環(huán)境中都能取得積極成果。

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