間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一種廣泛分布的多能干細(xì)胞，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力。間充質(zhì)干細(xì)胞移植療法(MSCT)廣泛應(yīng)用于組織再生修復(fù)、炎癥性疾病治療等領(lǐng)域。

近期，自然期刊子刊《cell death&disease》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞在細(xì)胞凋亡調(diào)控中的雙重作用”的文獻(xiàn)綜述。

綜述表明了細(xì)胞凋亡是組織維持細(xì)胞更新的重要方式，但在多種疾病中也起著重要作用，且許多研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡來(lái)改善疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控是雙面的，一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞明顯抑制病變細(xì)胞的凋亡，另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和過(guò)度免疫細(xì)胞的凋亡。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)多種分子和通路調(diào)控細(xì)胞凋亡，包括三種經(jīng)典的凋亡信號(hào)通路和其他途徑。

同時(shí)得到結(jié)論：

• 間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞凋亡調(diào)控途徑保護(hù)組織細(xì)胞免受凋亡，改善疾病。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)特定細(xì)胞凋亡，防治自身免疫性疾病和腫瘤。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞自身或周?chē)M織細(xì)胞的凋亡也有助于增強(qiáng)治療效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病的新見(jiàn)解：雙重作用調(diào)控凋亡細(xì)胞

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植治療（MSCT）已被廣泛認(rèn)為是多種疾病有效的臨床策略。間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果主要依賴(lài)于幾種因素和分子，包括免疫調(diào)節(jié)分子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和非編碼RNA（ncRNA）。這些因素和分子影響疾病相關(guān)細(xì)胞的增殖、凋亡、免疫穩(wěn)態(tài)和代謝平衡。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)這些介質(zhì)，抑制異常凋亡、促進(jìn)組織細(xì)胞增殖，從而減輕疾病損傷，提高再生潛力。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)能力，能有效調(diào)節(jié)疾病組織的免疫穩(wěn)態(tài)，保護(hù)正常組織細(xì)胞免受損傷。然而，對(duì)上述過(guò)程仍缺乏了解，阻礙了間充質(zhì)干細(xì)胞的進(jìn)一步臨床應(yīng)用。

• 細(xì)胞凋亡是一個(gè)復(fù)雜的程序性細(xì)胞死亡過(guò)程，涉及許多分子和途徑。生理性細(xì)胞凋亡通過(guò)清除衰老細(xì)胞和異常細(xì)胞來(lái)維持體內(nèi)平衡，但病理性細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致疾病發(fā)生和發(fā)展的重要因素。在缺血再灌注損傷、出血性疾病和神經(jīng)退行性疾病中，細(xì)胞過(guò)度凋亡是導(dǎo)致疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素。此外，腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡的抵抗也是腫瘤增殖和侵襲的重要因素之一。因此，糾正細(xì)胞的異常凋亡過(guò)程是緩解疾病的重要方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)多種分子和途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡（圖1）。許多研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞移植能明顯減少疾病相關(guān)組織細(xì)胞的凋亡（表1），這是通過(guò)激活多種信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。 

更有趣的是，間充質(zhì)干細(xì)胞還能通過(guò)促進(jìn)某些細(xì)胞的凋亡來(lái)緩解疾病，如自身免疫性疾病和腫瘤。這些證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)各種細(xì)胞的凋亡過(guò)程而發(fā)揮治療作用。

MSCs對(duì)細(xì)胞凋亡的影響因靶細(xì)胞而異。MSCs通常對(duì)因疾病或創(chuàng)傷而受損的細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的抗凋亡作用。然而，MSCs也能促進(jìn)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的凋亡。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了MSCs在復(fù)雜的細(xì)胞凋亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵作用。

表1：間充質(zhì)干細(xì)胞抗細(xì)胞凋亡的機(jī)制。

在這篇綜述中，我們總結(jié)了目前對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞在細(xì)胞凋亡調(diào)控中作用的認(rèn)識(shí)，并為間充質(zhì)干細(xì)胞與細(xì)胞凋亡之間的關(guān)系提供了一個(gè)新的視角。

間充質(zhì)干細(xì)胞保護(hù)細(xì)胞免于凋亡

抑制細(xì)胞凋亡是間充質(zhì)干細(xì)胞緩解多種疾病的重要機(jī)制，包括心血管疾病、腎臟損傷、神經(jīng)退行性疾病和卵巢早衰。在這些疾病中，發(fā)生病理性凋亡的正常細(xì)胞數(shù)量與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

而且，許多研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞的凋亡主要通過(guò)三種途徑，包括內(nèi)源性途徑、外源性途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。而MSCs通過(guò)各種機(jī)制調(diào)控上述三種凋亡途徑，顯著逆轉(zhuǎn)各種病理狀態(tài)下的凋亡事件（圖2）。

不同來(lái)源的MSC通過(guò)靶向多種凋亡調(diào)控通路來(lái)影響細(xì)胞凋亡的結(jié)果，這主要通過(guò)其分泌成分來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些分泌成分包括各種ncRNA和細(xì)胞因子。這些抗凋亡介質(zhì)通過(guò)內(nèi)源性途徑、外源性途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑顯著抑制靶細(xì)胞中的caspase級(jí)聯(lián)，從而阻止細(xì)胞凋亡。凋亡調(diào)控的上游信號(hào)通路，如PI3K通路和p53通路，也是調(diào)控的靶點(diǎn)之一。此外，MSC還通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體和自噬發(fā)揮抗凋亡作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)改善哪些疾病？

抑制組織細(xì)胞凋亡是間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病的關(guān)鍵機(jī)制，這使得間充質(zhì)干細(xì)胞移植能夠改善許多疾病。這些疾病涉及以下組織和器官，包括心臟、肝臟、肺和神經(jīng)系統(tǒng)。缺血-再灌注損傷（IRI）是誘導(dǎo)這些組織和器官異常凋亡的常見(jiàn)因素。

特別一點(diǎn)是，MSCs可以通過(guò)抑制異常凋亡和炎癥反應(yīng)顯著改善這些疾病引起的組織和器官功能障礙。

心臟疾病：心肌梗死 (MI) 是一種常見(jiàn)的心臟病，心肌細(xì)胞發(fā)生IRI，常誘導(dǎo)心肌細(xì)胞異常凋亡。MSCs衍生的培養(yǎng)基和外泌體被視為治療MI的新型生物藥物。

培養(yǎng)基和外泌體中的各種ncRNA通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡具有顯著的治療作用。通過(guò)分泌這些ncRNA，間充質(zhì)干細(xì)胞顯著抑制心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，減少炎癥，改善心肌功能。值得注意的是，通過(guò)基因改造或基因編輯增強(qiáng)MSCs的心臟保護(hù)作用也是一個(gè)受歡迎的方法。這些結(jié)果提示，增強(qiáng)MSCs的抗凋亡能力在減輕MI引起的心肌細(xì)胞損傷方面具有廣闊的前景。

肝臟疾病：肝移植是治療各種終末期肝病的有效策略，但在此過(guò)程中常發(fā)生肝細(xì)胞IRI。越來(lái)越多的證據(jù)表明，MSCs具有較強(qiáng)的保肝作用，有助于緩解肝臟IRI、肝衰竭和肝纖維化。

保肝作用主要體現(xiàn)在抑制肝細(xì)胞凋亡、促進(jìn)肝細(xì)胞增殖、抑制肝臟炎癥和氧化應(yīng)激。源自MSCs的各種分泌介質(zhì)可顯著抑制肝損傷，提高肝移植成功率，促進(jìn)肝臟再生，通過(guò)發(fā)揮保肝作用改善肝功能。

肺部疾病：MSCT還通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡等關(guān)鍵機(jī)制對(duì)各種肺部疾病非常有效。值得注意的是，MSCs對(duì)肺泡上皮細(xì)胞的凋亡保護(hù)作用具有廣泛的疾病應(yīng)用，包括由IRI、煙霧、流感病毒、芥子氣和輻射引起的急性呼吸窘迫綜合征或肺損傷。

此外，MSCT還能預(yù)防糖尿病、矽肺病和博來(lái)霉素引起的肺纖維化。而且，主要的保護(hù)性介質(zhì)主要來(lái)自MSCs的分泌組。因此，MSCs具有廣泛的保護(hù)肺臟免受各種損傷的作用，包括抑制肺泡上皮細(xì)胞凋亡和纖維化、抑制炎癥、減輕肺損傷、促進(jìn)肺泡屏障功能的恢復(fù)。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病：缺氧缺血性腦病和脊髓損傷是神經(jīng)元凋亡的重要原因，而MSCs可以緩解這一現(xiàn)象。

在體內(nèi)大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型和體外神經(jīng)元氧糖剝奪實(shí)驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞明顯抑制神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞的異常凋亡，改善神經(jīng)行為障礙。而MSCs來(lái)源的外泌體或囊泡是這一過(guò)程中的關(guān)鍵介質(zhì)。

除了分泌囊泡外，MSCs緩解脊髓損傷引起的神經(jīng)元凋亡的一個(gè)有趣機(jī)制是通過(guò)線粒體轉(zhuǎn)移。線粒體來(lái)源的MSCs轉(zhuǎn)移到受損神經(jīng)元不僅可以抑制細(xì)胞凋亡，還可以促進(jìn)軸突再生，從而改善運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。此外，MSCs還能通過(guò)減少炎癥、抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)自噬來(lái)緩解阿爾茨海默病。

其它疾病：間充質(zhì)干細(xì)胞還可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡緩解涉及其他器官或組織的疾病，包括腎損傷、卵巢早衰、胰腺炎、椎間盤(pán)變性和骨關(guān)節(jié)炎等。與上述疾病類(lèi)似，間充質(zhì)干細(xì)胞在這些疾病中也能明顯緩解組織細(xì)胞的異常凋亡，減輕組織炎癥，恢復(fù)器官功能。

一般來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞的抗細(xì)胞凋亡作用具有以下特點(diǎn)：間充質(zhì)干細(xì)胞的抗凋亡能力主要緩解兩種與細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病，即急性損傷導(dǎo)致的瞬間大量細(xì)胞凋亡和慢性損傷導(dǎo)致的持續(xù)性細(xì)胞凋亡。間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)這兩種凋亡性疾病的緩解主要依賴(lài)于阻斷凋亡過(guò)程和緩解炎癥微環(huán)境。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞的抗凋亡機(jī)制主要通過(guò)其分泌組介導(dǎo)，包括ncRNA、細(xì)胞因子和線粒體。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌這些介質(zhì)來(lái)抑制細(xì)胞凋亡和減輕炎癥反應(yīng)，這正是間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)疾病的主要治療作用。這些特點(diǎn)使得間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有很強(qiáng)的療效，可用于多種疾病的治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞增強(qiáng)靶細(xì)胞凋亡

間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

除了前面提到的MSC通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)之外，還發(fā)現(xiàn)MSC可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤生長(zhǎng)（表2）。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還被證實(shí)對(duì)多種其他腫瘤細(xì)胞具有明顯的促凋亡作用，包括膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、肝細(xì)胞癌細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)多種途徑對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的促凋亡作用。這些研究結(jié)果顯示了間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤治療領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景。

間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞凋亡

間充質(zhì)干細(xì)胞還通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞凋亡來(lái)緩解多種自身免疫性疾病。間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的促凋亡作用通常被認(rèn)為是間充質(zhì)干細(xì)胞免疫抑制能力的一部分。而新出現(xiàn)的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞顯著抑制T細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制活性，這與多種免疫分子有關(guān)，包括吲哚胺(2,3)-雙加氧酶、程序性細(xì)胞死亡1配體1和Fas-L。這些免疫分子幫助MSCs有效緩解移植物抗宿主病、系統(tǒng)性硬化癥和DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎。

此外，體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)肝星狀細(xì)胞凋亡，有助于緩解肝纖維化的進(jìn)程。許多ncRNA也參與了自身免疫性疾病的緩解。以上證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的促凋亡作用也是間充質(zhì)干細(xì)胞療效的重要組成部分。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的自我調(diào)節(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞本身的凋亡與間充質(zhì)干細(xì)胞移植的療效及多種疾病的治療密切相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡的調(diào)控涉及多種分子和信號(hào)通路。

雖然間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)因各種原因發(fā)生凋亡，但有趣的是，凋亡的間充質(zhì)干細(xì)胞也具有重要的生物學(xué)功能和治療潛力。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療期間注入體內(nèi)的MSC發(fā)生廣泛凋亡并在體內(nèi)誘導(dǎo)受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)，這與間充質(zhì)干細(xì)胞移植的治療效果密切相關(guān)。

進(jìn)一步研究表明，源自間充質(zhì)干細(xì)胞的凋亡囊泡（MSC-ApoV）具有多種功能和有希望的應(yīng)用，包括免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)增殖和組織再生、維持體內(nèi)平衡和藥物遞送。

了解間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的雙重調(diào)控作用

間充質(zhì)干細(xì)胞在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡方面表現(xiàn)出雙重特性，既有抑制作用，也有促進(jìn)作用，這些作用可歸因于多種因素。

最初，根據(jù)特定細(xì)胞因子的刺激，間充質(zhì)干細(xì)胞可發(fā)揮不同甚至相互矛盾的作用。例如，γ干擾素可激活間充質(zhì)干細(xì)胞，并通過(guò)誘導(dǎo)釋放各種抗炎因子和生長(zhǎng)因子來(lái)抑制炎癥反應(yīng)和減少細(xì)胞死亡，從而促進(jìn)抗炎和抗凋亡作用。相反，某些細(xì)胞因子（如LPS）可能會(huì)刺激間充質(zhì)干細(xì)胞分泌信號(hào)分子，從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并增加細(xì)胞凋亡。在這種情況下，間充質(zhì)干細(xì)胞可能有助于促進(jìn)炎癥反應(yīng)和凋亡過(guò)程。

因此，間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)是異質(zhì)性，包括各種亞群，這些亞群賦予了間充質(zhì)干細(xì)胞顯著的適應(yīng)性。Sun等人和Wang等人利用scRNA-seq鑒定了間充質(zhì)干細(xì)胞的7個(gè)組織特異性亞群和5個(gè)功能保守亞群，證明了臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞具有增強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)潛力。

此外，ZhangS等人發(fā)現(xiàn)了hUC-MSCs中兩個(gè)不同的間充質(zhì)干細(xì)胞亞群，它們?cè)诿庖哒{(diào)節(jié)和組織分化功能方面存在差異。這些不同亞群干細(xì)胞的存在有助于免疫系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)，也可能是對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生雙重調(diào)節(jié)作用的原因。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療多種疾病方面的巨大潛力越來(lái)越受到人們的重視，使得間充質(zhì)干細(xì)胞治療機(jī)制的研究也越來(lái)越深入。調(diào)控細(xì)胞凋亡是間充質(zhì)干細(xì)胞治療機(jī)制的重要組成部分。

總體上，間充質(zhì)干細(xì)胞已被證實(shí)具有抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)多種組織細(xì)胞存活的作用，而且這一過(guò)程涉及三大凋亡調(diào)控通路，與自噬、衰老、增殖等密切相關(guān)。但在部分疾病狀態(tài)下，間充質(zhì)干細(xì)胞也會(huì)表現(xiàn)出促進(jìn)特定細(xì)胞凋亡的作用，如淋巴細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。而這些促凋亡作用一般被認(rèn)為是間充質(zhì)干細(xì)胞免疫抑制作用的一部分。這些復(fù)雜有序的調(diào)控機(jī)制構(gòu)成了間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)組織細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，是間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮多種治療作用的基礎(chǔ)。

參考資料：Chen, Z., Xia, X., Yao, M. et al. The dual role of mesenchymal stem cells in apoptosis regulation. Cell Death Dis 15, 250 (2024). https://doi.org/10.1038/s41419-024-06620-x

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