近日，期刊雜志《Case Reports in Neurological Medicine》發(fā)表了一篇為“一名患有嚴(yán)重阿爾茨海默病患者通過靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞移植得到改善”文章。

在這篇文章中，我們報(bào)告了一位晚期阿爾茨海默病患者，其癥狀通過靜脈注射體外擴(kuò)增的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 得到改善。該病例是一名61歲的女性，患有嚴(yán)重的阿爾茨海默病，已被送往特殊療養(yǎng)院。她既不能獨(dú)立行走也不能坐起。當(dāng)別人和她說話時(shí)，她也不會(huì)微笑或正常凝視。觀察到僵硬，包括頸部運(yùn)動(dòng)。她正在接受吞咽困難飲食。

研究人員培養(yǎng)了她的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，并靜脈注射了1.5×108個(gè)細(xì)胞。治療后，她的笑容喪失、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和頸部活動(dòng)受限等癥狀均得到改善。這是首例顯示間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)阿爾茨海默病終末癥狀有治療作用的病例報(bào)告。

重度阿爾茨海默病患者通過靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞移植得到改善

簡(jiǎn)介

目前，全球有超過5500萬人患有癡呆癥。癡呆癥的費(fèi)用估計(jì)為1.3萬億美元，其中約一半的費(fèi)用來自家庭成員的護(hù)理。癡呆癥有多種類型，但阿爾茨海默病 (AD) 占其中的60%至70%。

AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要影響認(rèn)知功能，包括記憶、思維和行為。AD的終末期以嚴(yán)重的認(rèn)知和功能衰退為特征。此階段的患者在日常活動(dòng)中需要大量協(xié)助，因此大多被送往專門的養(yǎng)老院。此階段治療的主要目標(biāo)是通過優(yōu)化他們的幸福感、保持大腦健康以及恢復(fù)與家人、朋友和其他照顧者的溝通來改善他們的生活質(zhì)量。然而，此類療法尚未完全可用。

干細(xì)胞療法因治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病而備受關(guān)注，包括中風(fēng)、脊髓損傷、帕金森病、癲癇和阿爾茨海默癥。通常，干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的干細(xì)胞主要有四種類型：

（1）神經(jīng)干細(xì)胞；

（2）間充質(zhì)干細(xì)胞；

（3）胚胎干細(xì)胞；

（4）誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞。

在這些干細(xì)胞類型中，MSC易于獲取，因此作為阿爾茨海默癥的潛在治療方法研究最為廣泛。

MSC是層級(jí)化的出生后干細(xì)胞，能夠自我更新并保留不同的分化潛。MSC來源于中胚層，但研究表明，MSC可以水平分化為非中胚層來源的細(xì)胞，如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，這些細(xì)胞可被視為替代神經(jīng)退行性疾病中丟失的細(xì)胞的理想來源。

在本病例報(bào)告中，作者觀察了一位嚴(yán)重AD患者，其終末癥狀通過靜脈注射骨髓來源的MSCs得到改善。
干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的病例陳述

病例為一名61歲女性，患有嚴(yán)重阿爾茨海默病，入住特別護(hù)理院。她有糖尿病史。她最初在幾年前出現(xiàn)短期記憶障礙，然后在另一家醫(yī)院做出診斷，該醫(yī)院通過MRI觀察到嚴(yán)重的全腦萎縮，包括海馬和其他邊緣區(qū)域。

也就是說，她的診斷是通過傳統(tǒng)方法進(jìn)行的，而沒有使用最近的ATN框架。她既不能獨(dú)立行走，也不能坐起。與她交談時(shí)，她也無法正常微笑或凝視。觀察到包括頸部運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的僵硬。她正在接受吞咽困難飲食。CDR（記憶、定向力、判斷、社區(qū)事務(wù)、家庭和愛好以及個(gè)人護(hù)理）評(píng)分的各項(xiàng)目均顯示嚴(yán)重?fù)p害（即，0至3分中的3分）。由于病情太嚴(yán)重，無法進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）測(cè)試。患者沒有服用任何藥物，如膽堿酯酶抑制劑、美金剛或抗抑郁藥。

患者的兒子一直在尋找可以治愈嚴(yán)重認(rèn)知和行為障礙的有效治療方法，并發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法可以改善某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀。因此，他尋找可以為母親進(jìn)行干細(xì)胞療法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，他們來到了我們的診所。在充分解釋治療的可能優(yōu)勢(shì)和風(fēng)險(xiǎn)后，我們從患者那里獲得了書面知情同意書。

治療期間或治療后直至患者離開診所均未發(fā)現(xiàn)任何不良事件。治療后，患者的情緒好轉(zhuǎn)，與人交談時(shí)常面帶微笑，目光由原來的左上方看向前方，變?yōu)橹币暻胺剑i部活動(dòng)范圍也增大，用藥一個(gè)月后，患者頸部變直，進(jìn)食更輕松，進(jìn)食量也增加。

討論

在本病例報(bào)告中，我們觀察到一名阿爾茨海默病患者，通過靜脈注射MSCs，其終末癥狀得到了改善。據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)報(bào)告間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)阿爾茨海默病疾病終末期對(duì)應(yīng)癥狀的治療效果的研究。

盡管之前有許多研究將干細(xì)胞移植到顱內(nèi)（直接進(jìn)入大腦），但這種技術(shù)通常具有侵入性。因此，本研究結(jié)果首次在臨床層面支持了血管內(nèi)注射MCS對(duì)AD的治療效果。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)檫@種注射方式可以大大減少臨床工作量和患者負(fù)擔(dān)。

雖然我們觀察到MSCs改善了幾種終末癥狀，但確切的機(jī)制尚不清楚。

先前的動(dòng)物研究表明，MSCs對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)認(rèn)知障礙的治療效果包括減少Aβ積聚、tau積聚和神經(jīng)炎癥，同時(shí)增加神經(jīng)發(fā)生。關(guān)于對(duì)淀粉樣蛋白和tau積聚的潛在影響，目前尚不清楚我們的治療是否具有此類效果，因?yàn)榛颊叩陌Y狀在治療后相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)得到改善。最近的抗Aβ抗體臨床試驗(yàn)報(bào)告稱，臨床癥狀惡化速度減慢，但癥狀本身并未改善，而抗tau治療是否也能改善臨床癥狀尚不清楚。

值得注意的是，對(duì)于中風(fēng)、創(chuàng)傷和癲癇等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，MSC已被證明可通過減輕神經(jīng)炎癥和誘導(dǎo)血管生成發(fā)揮治療作用。神經(jīng)炎癥以及血管功能障礙或血腦屏障 (BBB) 破壞被認(rèn)為是AD的發(fā)病機(jī)制之一。

另外，動(dòng)物研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過其抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)特性治療抑郁癥狀。如果抑郁情緒與該患者失去笑容有一定關(guān)系，那么MSC的這種抗抑郁作用可能與笑容的恢復(fù)有關(guān)。另一方面，許多動(dòng)物研究表明， MSC可以直接或間接地增加神經(jīng)發(fā)生，并挽救神經(jīng)功能障礙，包括AD模型中的功能障礙。

此外，隨著AD階段的進(jìn)展，患者因無法獨(dú)立行走和無需任何幫助坐起而臥床不起，并且不再觀察到微笑，而微笑長(zhǎng)期以來一直被功能評(píng)估分期工具 (FAST) 用于對(duì)疾病終末階段進(jìn)行分類。

根據(jù)FAST量表，癡呆癥分為7個(gè)階段。此外，在最后的7期，即嚴(yán)重癡呆期，又有6個(gè)子階段，稱為7a、7b、7c等。“行走能力喪失”、“坐起能力喪失”和“微笑能力喪失”分別被歸類為7c、7d和7e，隨后是最后一個(gè)子階段7f“抬頭能力喪失”。在治療之前，患者的狀況確實(shí)符合FAST 7e之前的所有標(biāo)準(zhǔn)。此外，由于頸部運(yùn)動(dòng)受到限制，患者相對(duì)接近FAST 7f。治療后，患者恢復(fù)了微笑的能力，表明她的FAST分期恢復(fù)到7d。值得注意的是，根據(jù)FAST標(biāo)準(zhǔn)，7e亞期的預(yù)期持續(xù)時(shí)間為18個(gè)月。

因此，通過目前的間充質(zhì)干細(xì)胞治療，可以估計(jì)該患者的病情進(jìn)展至少延遲了18個(gè)月。雖然對(duì)疾病持續(xù)時(shí)間的估計(jì)可能因患者而異，但這些具體的數(shù)字將為了解MSCs在疾病終末期的實(shí)際治療效果提供重要參考。盡管如此，恢復(fù)微笑和正常凝視將促進(jìn)與護(hù)理人員的溝通，這對(duì)于減輕他們的負(fù)擔(dān)和精神壓力非常重要。此外，通過改善頸部運(yùn)動(dòng)增加食物攝入量將維持終末期的生活質(zhì)量，并減緩病情進(jìn)展。

因此，本研究觀察到的康復(fù)對(duì)于對(duì)抗這種毀滅性疾病具有巨大的潛力，為終末期患者帶來明顯的好處。

本研究存在一些局限性。

• 首先，本研究沒有對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后的認(rèn)知評(píng)分（如MMSE）進(jìn)行評(píng)估。由于認(rèn)知障礙的 “底線 “或 “上限 “效應(yīng)，在疾病末期很難測(cè)量此類認(rèn)知評(píng)分，但對(duì)患者進(jìn)行更詳細(xì)的評(píng)估將有助于進(jìn)一步了解間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果。 

• 其次，如病例介紹部分所述，該患者并非根據(jù)ATN框架進(jìn)行診斷。事實(shí)上，我們還注意到她的糖尿病狀況在接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后也得到了改善，這表明該患者的病因有待進(jìn)一步明確。 
• 第三，該患者沒有服用任何治療AD的一般藥物，如膽堿酯酶抑制劑或美金剛。

因此，尚不清楚間充質(zhì)干細(xì)胞是否具有附加治療效果。這一點(diǎn)對(duì)于考慮在現(xiàn)有藥物之外應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞非常重要。

結(jié)論

在這份病例報(bào)告中，我們觀察到一名重癥阿爾茨海默病患者通過靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞，其晚期癥狀得到了改善。 

據(jù)我們所知，這是首次報(bào)道間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)重癥期癥狀的治療效果。此外，這項(xiàng)研究的優(yōu)勢(shì)在于我們通過靜脈注射這些細(xì)胞，這可以減少臨床工作和患者負(fù)擔(dān)。另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞如何對(duì)這種嚴(yán)重的AD患者產(chǎn)生治療效果還有待明確。

測(cè)量與AD相關(guān)的生物標(biāo)志物將有助于研究這種機(jī)制，從而進(jìn)一步將靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞治療應(yīng)用于其他各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。

參考資料：Honda Pazili, Takahiro, A Severe Alzheimer’s Disease Patient Improved by Intravenous Mesenchymal Stem Cell Transplant, Case Reports in Neurological Medicine, 2024, 8353492, 5 pages, 2024. https://doi.org/10.1155/2024/8353492

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