導讀：干細胞療法為卵巢早衰治療注入新活力，通過修復受損卵巢組織，恢復激素水平，重燃生殖希望。臨床應用初步表明，干細胞可促進卵泡再生，改善卵巢功能，為患者提供生育可能。為卵巢早衰患者帶來新的希望。

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure, POF）是指女性在40歲之前出現(xiàn)卵巢功能衰竭。從月經(jīng)初潮到進入更年期，卵巢大約每月一次負責將卵子排入輸卵管。這就是排卵。當一個人患有卵巢早衰時，卵巢會在其進入更年期前開始耗盡卵子。因此，卵巢早衰患者的排卵頻率可能會大大降低，或者以停止-開始的模式排卵。

卵巢早衰表現(xiàn)為閉經(jīng)伴隨血促卵泡激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素癥狀，如潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。

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卵巢早衰治療方法

目前治療卵巢早衰的方法主要是激素替代療法（HRT）、輔助生殖技術（ART）和新興的干細胞療法。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：

如激素替代療法（HRT）和輔助生殖技術（ART），雖然在一定程度上能夠緩解癥狀和提高生活質(zhì)量，但也存在一些局限性和潛在的缺點。激素替代療法依賴于外部激素的補充，這可能導致長期的激素水平波動，增加患乳腺癌和心血管疾病的風險。并且激素替代療法無法恢復卵巢自然產(chǎn)生激素的能力，一旦停藥，癥狀可能會復發(fā)。

重燃生育希望，5項研究證明干細胞治療卵巢早衰的安全性有效！

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療卵巢早衰作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為卵巢早衰患者提供新的修復策略。

本文通過分析總結(jié)5項干細胞治療卵巢早衰的臨床試驗結(jié)果，從而評估干細胞移植作為卵巢早衰患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

①臨床試驗一：世界首個干細胞修復卵巢孕育的寶寶誕生。

在中科院干細胞與再生醫(yī)學研究先導專項支持下，中科院遺傳發(fā)育所戴建武再生醫(yī)學研究團隊與南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學中心孫海翔團隊合作，于2015年在國際上率先開展臍帶間充質(zhì)干細胞干預卵巢早衰合并不孕癥臨床研究。2018年南京鼓樓醫(yī)院誕生了世界首個干細胞修復卵巢孕育的寶寶。

來自安徽的方女士于2015年12月開始作為受試者入組。

有效性

• 術后復查，卵巢血流有明顯改善，2016年方女士又進行了兩次移植。
• 2017年5月，經(jīng)檢查確認，方女士卵巢功能大部分恢復，當月成功實現(xiàn)自然受孕。
• 2018年1月12日上午9點20分，34歲的方女士順利產(chǎn)下一名重2.97千克的健康男嬰。
• 這是世界首例通過干細胞修復女性卵巢早衰而孕育的健康寶寶。

安全性：臍帶間充質(zhì)干細胞植入手術耐受性良好，未報告任何不良事件。

②臨床試驗二：使用臍帶間充質(zhì)干細胞治療復發(fā)性宮粘連患者

2018年7月11日，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院在行業(yè)期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關于《使用臍帶MSCs在膠原支架上進行異基因細胞治療復發(fā)性宮粘連患者：一項I期臨床試驗》的研究成果。^【1】

這項前瞻性、非對照、I期臨床試驗招募了26名因復發(fā)性宮內(nèi)粘連導致不孕的患者，并進行了30個月的隨訪。

有效性

• 在干細胞卵巢移植（ASCOT）項目中，對卵巢反應較差的女性患者進行了治療，結(jié)果顯示2周后竇狀卵泡計數(shù)有顯著改善。以卵泡計數(shù)增加和抗卵巢激素水平提升為標準，81.3%的婦女卵巢功能得到明顯提升。
• 在控制性促排卵過程中，ASCOT技術成功增加了有腔卵泡數(shù)和卵母細胞數(shù)，盡管胚胎整倍體率較低。治療后，共有5例受孕，包括2例胚胎移植后和3例自然受孕。

安全性：手術期間未發(fā)現(xiàn)手術并發(fā)癥。手術后體溫、血象和陰道分泌物均正常。所有患者在整個觀察期內(nèi)均未發(fā)生不良事件。

綜上所述，術后3個月，患者子宮內(nèi)膜厚度增加，粘連減輕，ERα、波形蛋白、Ki67和vWF表達上調(diào)，ΔNP63表達下調(diào)，表明子宮內(nèi)膜修復與血管生成優(yōu)化。30個月隨訪中，10名患者成功懷孕，8人順利分娩健康嬰兒，1人晚期妊娠，1人早期自然流產(chǎn)，無重大并發(fā)癥，證實治療有效且安全。

③臨床試驗三：卵巢內(nèi)注射自體人類間充質(zhì)干細胞效果研究

2020年7月18日，伊利諾伊大學芝加哥分校婦產(chǎn)科在期刊雜志《J Med Case Rep》上發(fā)表了一篇關于《卵巢內(nèi)注射自體人類間充質(zhì)干細胞可增加卵巢早衰女性的雌激素產(chǎn)生并減少更年期癥狀》的研究成果。^【2】

介紹了2例患有卵巢早衰的白人女性的病例，她們在向卵巢注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞7個月后，卵巢恢復了雌激素的產(chǎn)生和月經(jīng)。

有效性評估

1.卵巢體積評估

• 測試卵巢的體積從注射前的0.63cm³增加到隨訪第1周的2.5cm³ ，3周后增加到2.05cm³。第3個月和第 6 個月的隨訪顯示卵巢體積穩(wěn)定，分別為2.3cm³和2.7cm³，第7個月月經(jīng)恢復后卵巢體積增大。這些數(shù)據(jù)表明右卵巢對BMSC原位注射有特異性反應。
• 經(jīng)陰道超聲測量顯示，與對側(cè)對照卵巢相比，接受治療的卵巢體積增加了約50%，并且這種狀況一直持續(xù)到研究結(jié)束（1年）。

2.血清雌激素水平評估

• 此外，注意到BMSC植入后血清雌激素水平總體升高。
• MSC植入前和MSC植入后1周，雌激素水平均<10.9pg/m??l，而植入后3周雌激素水平上升至20pg/ml。
• 血清雌激素水平與術前水平相比增加了約150%。

3.整體評估

• MSC注射后6個月，雌激素水平達到26.1pg/ml。血清FSH和LH水平也有變化，如下圖所示。
• ?兩位患者均經(jīng)歷了月經(jīng)期，并且兩位患者均報告稱更年期癥狀明顯改善，并且這種狀況一直持續(xù)到研究結(jié)束（1 年）。

安全性評估：骨髓間充質(zhì)干細胞植入手術耐受性良好，未報告任何不良事件。

綜上所述，自體骨髓干細胞植入卵巢治療卵巢早衰，一年后成效顯著：卵巢體積增大50%，雌激素水平提升150%，患者恢復月經(jīng)周期，更年期癥狀明顯緩解，且手術安全無不良反應，展示了此療法的潛力和可行性。

④臨床試驗四：間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療特發(fā)性卵巢早衰患者的臨床試驗

2021年1月6日，伊朗德黑蘭生殖生物醫(yī)學研究所在期刊雜志《J Ovarian Res.2021》上發(fā)表了一篇關于《評估自體脂肪來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞卵巢內(nèi)移植治療特發(fā)性卵巢早衰患者的安全性、可行性和有效性：非隨機臨床試驗，I期》的研究成果。^【3】

本研究為I期非隨機臨床試驗。9名確診為POF的女性被分成三組（每組3人），分別在一側(cè)卵巢接受5× 10⁶、10×10⁶或15×10⁶自體ADSC懸浮液移植。

有效性評估

1.月經(jīng)恢復評估

• 9例卵巢早衰患者中，有4例患者月經(jīng)恢復。
• 15×10⁶組有2例POF患者在干預后2個月月經(jīng)恢復，其中1例一直維持到移植后第五個月，另1例在細胞移植后第2個月和第4個月月經(jīng)恢復。
• 另2例POF患者，1例來自5×10⁶細胞組，另1例來自10×10⁶細胞組，均在干預后4周報告月經(jīng)恢復，分別維持到在干預后第8個月和第7個月。

2.血清FSH水平評估

• 觀察到4名患者血清FSH水平降低至低于25IU/l并且在第一個月和第二個月持續(xù)降低。
• 在5×10⁶和10×10⁶細胞組中的兩名患者中，在ADSC移植后1年的隨訪中，血清FSH顯示不一致的下降。

3.卵巢體積評估

卵巢體積、AMH和AFC在隨訪期間發(fā)生變化，但不同細胞組之間沒有顯著差異（p>0.05）。

4.血清AMH水平評估

在隨訪期間，血清AMH水平幾乎保持不變，且任何組中的患者在隨訪期間均未出現(xiàn)AMH水平穩(wěn)定增加或減少的變化模式。

安全性評估：在移植后第一周、第二周以及1、2、3、6和12個月的隨訪中通過體格檢查和陰道超聲檢查未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性并發(fā)癥。

綜上所述，隨訪期內(nèi)，四名患者卵巢功能衰退(POF)患者恢復月經(jīng)，并持續(xù)數(shù)月，F(xiàn)SH水平下降至25 IU/L以下，無早發(fā)副作用或并發(fā)癥。ADSC移植后，卵巢體積、AMH和AFC雖變化，但不同細胞組間無顯著差異，顯示療法初步有效且安全。

⑤臨床試驗五：浙江省首例接受干細胞治療卵巢早衰的女寶寶健康誕生

2023年6月8日晚21:11，浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院錢塘院區(qū)的產(chǎn)房里，在一群醫(yī)生的翹首期盼中，浙江省首例接受干細胞卵巢原位注射治療患者自然受孕至足月孕育的女寶寶健康誕生啦！

李女士與王先生（均為化名）2019年結(jié)婚，一眨眼到了2021年，卻還沒懷上孩子。李女士想著，過完年自己都33歲了，再加上過年時家里老人各種明示暗示，心中難免擔憂，便來到浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院生殖醫(yī)學中心檢查。

不曾想，年紀輕輕的她被診斷為“卵巢儲備不良”，隨著時間推移，卵巢功能只會越來越差。李女士意識到了時間的緊迫，當即決定走上試管嬰兒助孕之路。

可惜，她努力了快一年，取了3次卵，不是未獲卵就是未受精，希望來了又去。到了2021年底，促卵泡激素（FSH）已經(jīng)升到了41.20U/L，屬于卵巢早衰（POF），相當于女性到50歲左右的絕經(jīng)狀態(tài)。

李女士2021年12月29日正式入組，2022年3月11日接受了干細胞卵巢原位注射治療。

有效性

• 2022年4月6日是李女士接受干細胞治療后的第三周，FSH水平直接降到了13.70U/L，當天就按照張松英教授制定的促排卵方案進入治療周期。
• 2022年10月17日，李女士的人類絨毛促性腺激素（HCG）達到了37040IU/L，超聲檢查發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)胚胎發(fā)育良好、著床的位置也很好。并于2023年6月8日晚21:11分成功誕下一位健康寶寶。
• 研究表明干細胞卵巢局部注射可以通過分泌細胞因子和免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)等多種途徑改善卵泡發(fā)育微環(huán)境，這也是李女士在接受干細胞治療前無可利用胚胎，卻在接受干細胞治療六周后的那次促排喜獲一個優(yōu)胚以及后續(xù)自然受孕的原因。

安全性：干細胞植入手術耐受性良好，未報告任何不良事件。

干細胞治療卵巢早衰的臨床研究進展

截止2024年8月30日，中國知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上關于干細胞治療卵巢早衰的臨床研究項目達到101項。

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細胞治療卵巢早衰是具有臨床價值的，能夠改善卵巢功能，增加卵泡數(shù)量，提高激素水平并且提高為卵巢早衰患者提供生育的可能性。

盡管干細胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應。因此，患者在接受干細胞治療前需要進行詳細的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行治療。

隨著研究的深入和技術的成熟，我們期待干細胞治療能夠在卵巢早衰治療中發(fā)揮更大的作用。

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1.Cao, Y., Sun, H., Zhu, H. et al. Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial. Stem Cell Res Ther 9, 192 (2018). https://doi.org/10.1186/s13287-018-0904-3

2.Igboeli P, El Andaloussi A, Sheikh U, Takala H, ElSharoud A, McHugh A, Gavrilova-Jordan L, Levy S, Al-Hendy A. Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. J Med Case Rep. 2020 Jul 18;14(1):108. doi: 10.1186/s13256-020-02426-5. PMID: 32680541; PMCID: PMC7368722.

3.Mashayekhi M, Mirzadeh E, Chekini Z, Ahmadi F, Eftekhari-Yazdi P, Vesali S, Madani T, Aghdami N. Evaluation of safety, feasibility and efficacy of intra-ovarian transplantation of autologous adipose derived mesenchymal stromal cells in idiopathic premature ovarian failure patients: non-randomized clinical trial, phase I, first in human. J Ovarian Res. 2021 Jan 6;14(1):5. doi: 10.1186/s13048-020-00743-3. PMID: 33407794; PMCID: PMC7786909.

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