自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一組異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育狀況，在生命的前3年內(nèi)出現(xiàn)癥狀。它的特點(diǎn)是行為重復(fù)、活動(dòng)范圍受限以及社交交流障礙。根據(jù)DSM-5（精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)）的定義，ASD結(jié)合了以前分離的自閉癥、阿斯伯格綜合癥、未另行指定的普遍性發(fā)育障礙和兒童瓦解性障礙。

在最嚴(yán)重的形式中，ASD被認(rèn)為是一種慢性致殘性疾病，會(huì)損害受影響個(gè)體的全部潛力。在美國，支持 ASD患者的終生成本估計(jì)在1.4到240萬美元之間，具體取決于參與的程度和嚴(yán)重程度。除了財(cái)務(wù)方面，ASD仍然是一種嚴(yán)重削弱社會(huì)融合并給患者家屬造成重大情感負(fù)擔(dān)的疾病。

目前還沒有有效的醫(yī)療方法來解決ASD的核心癥狀，例如溝通障礙、社會(huì)不適應(yīng)或缺乏同理心。治療選擇包括非特異性藥物，以及行為、職業(yè)和言語治療，以及專門的教育和職業(yè)支持。目前可用的治療方法，例如精神藥物，用于改善易激惹、癲癇發(fā)作、情緒障礙或多動(dòng)綜合征，但它們本身并不是改善疾病的化合物。

盡管ASD的確切病因尚不清楚，但最近的研究表明，遺傳和環(huán)境因素有助于疾病的發(fā)展。在不到20%的病例中可以確定ASD的特定遺傳原因；在其余個(gè)體中，ASD的發(fā)展可能歸因于多種遺傳和環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用。與ASD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的環(huán)境因素包括早產(chǎn)、分娩并發(fā)癥、母體致畸劑暴露、環(huán)境毒素和父母年齡高。此外，炎癥和免疫功能障礙已被充分證明與ASD相關(guān)。

據(jù)報(bào)道，與特定的個(gè)體間遺傳背景相互作用的環(huán)境因素可能會(huì)導(dǎo)致免疫功能障礙并導(dǎo)致ASD的發(fā)生。這種功能障礙可以在中樞水平觀察到，小膠質(zhì)細(xì)胞增加和ASD大腦或外周血中的激活，正如高循環(huán)水平的促炎細(xì)胞因子、T細(xì)胞亞群的異常激活、自身抗體的存在和失調(diào)的微生物群譜所反映的那樣。

總而言之，免疫過程的功能障礙可能是由于免疫遺傳學(xué)確定的針對(duì)特定挑戰(zhàn)的低效免疫反應(yīng)，然后是慢性炎癥和自身免疫。在這種情況下，免疫調(diào)節(jié)療法可能會(huì)提供一種有效的治療選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制特性構(gòu)成了它們用于改善自閉癥臨床癥狀的強(qiáng)有力的理由。

體外研究和臨床前模型表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以誘導(dǎo)突觸形成并增強(qiáng)突觸功能，從而改善小鼠的自閉癥樣癥狀。

我們?cè)诖嘶仡櫫伺c使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥患者的基本原理，以及干細(xì)胞移植治療自閉癥患者的臨床試驗(yàn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙中的臨床研究

干細(xì)胞治療自閉癥的臨床前及臨床后的試驗(yàn)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的間充質(zhì)干細(xì)胞

大量使用MSCs輸注治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床前研究表明，MSCs可以通過釋放不同的神經(jīng)營養(yǎng)、抗炎和抗凋亡因子來促進(jìn)受傷區(qū)域的恢復(fù)并防止進(jìn)一步的損傷。大多數(shù)研究是針對(duì)患有中風(fēng)的成年人進(jìn)行的，還有一些關(guān)于患有神經(jīng)退行性疾病或多發(fā)性硬化癥的患者的額外報(bào)告。

已經(jīng)在患有急性或慢性中風(fēng)的成年人中進(jìn)行了幾項(xiàng)使用全身給藥的自體骨髓來源的MSC的小型研究，沒有明顯的副作用。

最近對(duì)126名中風(fēng)成人（65名接受治療，61名安慰劑）進(jìn)行了一項(xiàng)異基因MSC產(chǎn)品 (MultiStem) 的II期研究。MSC治療耐受性良好。雖然安慰劑組和接受治療的患者在卒中恢復(fù)方面沒有差異，但治療組的死亡率和感染率較低，這與包括IL-6在內(nèi)的炎癥生物標(biāo)志物的下調(diào)有關(guān)。此外，較早接受 MSCs的患者（卒中后24-36小時(shí)vs卒中后36-48小時(shí)）表現(xiàn)出比接受后期治療或安慰劑的患者更有利的恢復(fù)。

已經(jīng)在多發(fā)性硬化癥患者中進(jìn)行了一些自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)。在一項(xiàng)包括25名進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者的研究中，使用單個(gè)鞘內(nèi)自體骨髓衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞治療，半數(shù)患者的疾病在一年內(nèi)穩(wěn)定下來。副作用均為短暫性和自限性，包括低燒、惡心/嘔吐、下肢無力和頭痛，可能與間充質(zhì)干細(xì)胞的鞘內(nèi)給藥途徑有關(guān)。

另一項(xiàng)對(duì)10 名因多發(fā)性硬化癥而出現(xiàn)進(jìn)行性視力障礙的患者進(jìn)行單次靜脈內(nèi)注射自體骨髓來源的MSC的研究表明，視力、視覺誘發(fā)反應(yīng)潛伏期和視神經(jīng)面積均有改善。

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)在七名帕金森病患者中進(jìn)行，他們接受了單劑量的自體骨髓來源的MSCs，通過立體定向手術(shù)注射到心室下區(qū)。三名患者在10-36個(gè)月的隨訪中表現(xiàn)出疾病癥狀的改善。另外兩名患者報(bào)告了癥狀的主觀改善和藥物劑量的減少。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥的潛在機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞在ASD中的確切作用機(jī)制是正在進(jìn)行的研究的主題，但間充質(zhì)干細(xì)胞可通過多種潛在方式發(fā)揮治療作用，包括細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)、分子介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)和功能性神經(jīng)回路的恢復(fù)。由于持續(xù)的免疫失調(diào)可能導(dǎo)致ASD患者亞組的病理生理學(xué)，用MSCs抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能具有潛在的治療益處。間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和氧化應(yīng)激分子，通過抗炎機(jī)制提供神經(jīng)保護(hù)。

Koh等人證明UCB衍生的MSC通過神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌促進(jìn)神經(jīng)元存活。在其他幾個(gè)模型中，MSCs被證明具有減少小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和活化的能力，這在ASD的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

自閉癥中的主要失調(diào)和其他功能障礙以及間充質(zhì)干細(xì)胞可能有助于糾正或改善它們的相關(guān)潛在機(jī)制描述于表格1。

臨床前研究

干細(xì)胞移植治療自閉癥小鼠模型臨床前研究

在兩項(xiàng)獨(dú)立的研究中，Perets等人表明鼻內(nèi)施用源自間充質(zhì)干細(xì)胞的純化外泌體可改善自閉癥樣行為，例如社交互動(dòng)和發(fā)聲，并分別減少BTBR和Shank3B小鼠的重復(fù)行為。

自閉癥-臨床試驗(yàn)登記處的細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)

已經(jīng)進(jìn)行或提議了幾項(xiàng)針對(duì)ASD的細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)。在ClinicalTrials.gov（2022年11月）上使用術(shù)語“（自閉癥譜系障礙或自閉癥或自閉癥譜系障礙 | 細(xì)胞療法或細(xì)胞療法。”）進(jìn)行的搜索產(chǎn)生43項(xiàng)研究，其中只有18項(xiàng)實(shí)際上有細(xì)胞療法干預(yù)對(duì)于自閉癥譜系障礙。其中兩項(xiàng)研究處于“撤回”狀態(tài)。在剩下的16項(xiàng)研究中，只有3項(xiàng)涉及MSC輸注。在歐洲臨床試驗(yàn)登記處沒有發(fā)現(xiàn)涉及MSCs和自閉癥的試驗(yàn)。

干細(xì)胞移植治療自閉癥的臨床試驗(yàn)

美國杜克大學(xué)的研究人員完成了一項(xiàng)開放標(biāo)簽的1期、安全性和耐受性研究，研究對(duì)象為25名診斷為ASD的兒童，他們接受了自體UCB治療并隨訪了一年（NCT02176317）。UCB作為單次輸注給藥（中位輸注劑量為2.6×10⁷/kg) 之前沒有免疫抑制。自體UCB輸注在ASD中的安全性和耐受性非常好。

在照顧者完成的 Vineland適應(yīng)性行為量表第二版 (VABS-II) 和普遍性發(fā)育障礙行為量表 (PDDBI) 中，注意到社會(huì)溝通能力的提高。由臨床醫(yī)生完成的臨床總體印象改善量表反映了大約60%的參與者在輸注后6個(gè)月期間核心ASD癥狀的有益變化，表現(xiàn)為參與者提高了社交溝通技巧、接受/表達(dá)語言，重復(fù)行為減少，感覺敏感性降低。在二次分析中，研究人員表明，電生理生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)自閉癥癥狀的改善，并且行為和社會(huì)交流的改善與大腦的特定變化有關(guān)。

同一組進(jìn)行了一項(xiàng)2期雙盲隨機(jī)研究 ( NCT02847182 )，以評(píng)估與安慰劑相比，UCB在提高180名ASD兒童的社會(huì)溝通能力方面的安全性和有效性。參加試驗(yàn)的兒童接受了單次靜脈自體 ( n=56) 或同種異體 (n=63) UCB輸注，或安慰劑 (n=61)。輸液耐受性良好，患者在手術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示沒有證據(jù)表明社交交流或其他自閉癥癥狀有所改善。然而，在沒有智力缺陷的兒童亞組中，在接受UCB治療的兒童中，觀察到溝通技巧、探索性措施（對(duì)玩具的注意力和持續(xù)注意力）以及α和β腦電圖能力的顯著提高。

在對(duì)ASD患者進(jìn)行UCB治療的臨床試驗(yàn)后，杜克大學(xué)小組完成了一項(xiàng)開放標(biāo)簽的I期研究 (NCT03099239)，該研究對(duì)12名接受來自無關(guān)供體的臍帶 (UC) 來源的MSC治療的兒童進(jìn)行了治療。入組兒童接受1、2或3劑2×10⁶/Kg分別以2個(gè)月為間隔，并在基線、輸注后6個(gè)月和1年進(jìn)行評(píng)估。

輸液耐受性良好，除了一些在手術(shù)過程中出現(xiàn)躁動(dòng)的報(bào)告。在5名接受治療的患者中檢測(cè)到I類HLA抗體，目前尚無任何臨床意義。試驗(yàn)中包括的一半患者在至少兩項(xiàng)所考慮的具體措施中表現(xiàn)出自閉癥癥狀的改善，但觀察到的改善不能肯定地歸因于治療。臨床試驗(yàn)證實(shí)了使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥兒童的安全性，但治療效果仍有待進(jìn)一步評(píng)估。

此外，同一研究小組正在進(jìn)行兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以研究UC衍生的MSC在兒科ASD患者中的使用：

1) TACT，一項(xiàng)開放標(biāo)簽I期試驗(yàn) (NCT04294290)，用于評(píng)估治療的安全性和可行性在18-48個(gè)月的幼兒中；

2) IMPACT(NCT04089579) 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、II期研究，旨在確定UC衍生的MSCs對(duì)4-11歲ASD兒童的療效。

試驗(yàn)的結(jié)果預(yù)計(jì)分別在2022年底和2023年年中公布。他們還提出了一項(xiàng)開放標(biāo)簽的I期試驗(yàn)，以評(píng)估在患有ASD的成人中使用UC衍生的MSC的安全性和可行性，但在撰寫這篇評(píng)論時(shí)，患者招募尚未開始。

在自閉癥患者中使用臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥的臨床，包括上面詳述的內(nèi)容，見表2。

眾所周知，免疫腦軸在自閉癥的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，低效的抗感染反應(yīng)、低度炎癥、免疫細(xì)胞亞群改變和自身免疫就是證明。所有這些免疫功能障礙都類似于在常見的炎癥/自身免疫性慢性疾病中觀察到的那些，已知可通過干細(xì)胞的療法（包括使用間充質(zhì)干細(xì)胞的療法）得到改善。

通過直接或間接機(jī)制糾正或改善自閉癥患者的免疫功能障礙，可能會(huì)誘發(fā)可能導(dǎo)致這些患者自閉癥癥狀核心領(lǐng)域改善的變化，并有助于提高他們的生活質(zhì)量。相信未來間充質(zhì)干細(xì)胞將在提高治愈率上為自閉癥患兒帶來更多的希望。

參考資料：Tamouza R, Volt F, Richard JR, Wu CL, Bouassida J, Boukouaci W, Lansiaux P, Cappelli B, Scigliuolo GM, Rafii H, Kenzey C, Mezouad E, Naamoune S, Chami L, Lejuste F, Farge D, Gluckman E. Possible Effect of the use of Mesenchymal Stromal Cells in the Treatment of Autism Spectrum Disorders: A Review. Front Cell Dev Biol. 2022 Jul 5;10:809686. doi: 10.3389/fcell.2022.809686. PMID: 35865626; PMCID: PMC9294632.

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