前言：肺纖維化是一種影響全球數(shù)百萬人的慢性致命肺部疾病，其特征是肺組織形成疤痕，從而損害肺部和血液之間的氧氣交換。肺纖維化的病因是多因素的，涉及環(huán)境暴露、合并癥和基因突變。目前的藥物治療只能減緩疾病進展，而肺移植則受到供體可用性和并發(fā)癥的限制。干細胞療法已成為肺纖維化的潛在替代療法，其中干細胞調(diào)節(jié)炎癥反應，分化為肺上皮細胞，分泌生長因子和細胞外基質(zhì)成分，并增強血管化和組織再生。

在最近的北京市兩會上，市人大代表及北京干細胞與再生醫(yī)學研究院執(zhí)行院長胡寶洋分享了一個振奮人心的消息：他們的團隊針對肺纖維化的干細胞治療已成功進入二期臨床試驗。這一成就不僅代表科研領域的重大進展，更為眾多肺纖維化患者帶來了全新的治療希望。

肺纖維化：干細胞治療是前進的方向嗎？

什么是肺纖維化

肺纖維化（PF）是神秘的間質(zhì)性肺病家族的一員，涉及肺組織的進行性疤痕形成。在肺纖維化中，間質(zhì)是支撐肺氣囊的脆弱網(wǎng)絡，會屈服于纖維疤痕組織的侵襲。因此，肺部變得僵硬，無法有效擴張和收縮，氧氣交換最終受到損害。PF不是一種疾病，而是多種疾病。有些人可能會患有肺纖維化多年，而另一些人可能會在幾個月內(nèi)死亡。

盡管在某些情況下PF的起源仍然難以捉摸，但有幾個因素導致其出現(xiàn)：

• (1)長期暴露于環(huán)境或工作場所中的有害物質(zhì)，例如二氧化硅、石棉、煤炭、谷物或糞便中的灰塵。鳥類或動物；
• (2)某些影響肺部或免疫系統(tǒng)的疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、硬皮病、結節(jié)病和結核病；
• (3) 肺癌或乳腺癌的放射治療會損害健康的肺組織； 
• (4)使用某些可引起肺部炎癥或損傷的藥物，如化療藥物、抗生素、抗炎藥物；
• (5) PF的遺傳因素； 
• (6) 導致直接肺部損傷和異常愈合的感染。在大多數(shù)情況下，PF沒有已知的原因，被稱為特發(fā)性PF。

上述因素會對覆蓋肺部氣囊的肺泡上皮細胞（AEC）造成復發(fā)性或慢性損傷。AEC在維持肺平衡和修復方面發(fā)揮著至關重要的作用。

AEC的凋亡導致上皮結構和功能的喪失。因此，促炎和促纖維化介質(zhì)的釋放，例如細胞因子和轉化生長因子-β (TGF-β)、血小板衍生生長因子 (PDGF) 和成纖維細胞生長因子(FGF)，可刺激成纖維細胞生長—導致過度且持續(xù)的細胞外基質(zhì)沉積和重塑， 如圖1所示。 

隨著時間的推移，反復損傷會導致適應不良的修復過程，其特征是II型肺泡上皮 (AEC2)凋亡、增殖和上皮間質(zhì)串擾 (a)、成纖維細胞和肌成纖維細胞增殖以及細胞外基質(zhì)積累(b)。

由于其隱匿性，PF的癥狀起病并不明顯。劇烈的干咳和體力活動期間輕微的呼吸困難通常是最初的警告信號。隨著疾病的進展，疲勞、胸部不適、不明原因的體重減輕和杵狀指變得明顯。

PF難以捉摸的性質(zhì)需要全面的診斷方法。對病史的徹底評估和細致的體格檢查提供了第一個診斷線索。肺功能測試和影像學研究，包括胸部X光檢查和計算機斷層掃描，可以為了解纖維化的程度提供寶貴的見解。在某些情況下，肺活檢可能對于確認診斷并排除其他情況至關重要。

盡管肺纖維化尚無治愈方法，但治療方法包括氧療、藥物、肺康復和肺移植，其中肺移植似乎治愈該疾病的可能性最高。本綜述旨在描述干細胞治療肺纖維化的現(xiàn)狀。

目前治療肺纖維化的方式

PF可用的治療方案詳細如下，如表1所示。

治療	作用機制	臨床效果
目前的療法
吡非尼酮	抗纖維化和抗炎	減緩用力肺活量下降速度
尼達尼布	抗纖維化和抗炎	減緩用力肺活量下降速度
口服皮質(zhì)類固醇、阿片類藥物	鎮(zhèn)咳藥	減少咳嗽并提高生活質(zhì)量
抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑	減少胃食管反流病	好處不明確
肺移植	手術更換一側或雙側肺	僅作為一種潛在的治愈療法
正在開發(fā)的療法
PRM-151	重組人pentraxin-2；作為抗纖維化劑	減緩用力肺活量下降速度
帕瑞魯單抗	全人源重組CTGF單克隆抗體	減緩用力肺活量下降速度
TD139	Galectin-3小分子抑制劑	降低血漿炎癥生物標志物；評估對 FVC 影響的研究正在進行中
PLN-74809	阻斷TGFβ途徑的激活	安全性、耐受性和藥代動力學終點研究正在進行中
TRK-250	抑制TGFβ表達	正在進行評估單次和多次吸入劑量的安全性和耐受性的研究

藥物：在生物制劑中，吡非尼酮和尼達尼布是FDA批準的兩種常用藥物。尼達尼布抑制多種類型的膠原蛋白和纖連蛋白的產(chǎn)生和分泌，并影響兩種幫助I型膠原蛋白折疊和組裝的蛋白質(zhì)的功能。因此，肺部纖維化組織的形成和疤痕減少。膠原蛋白合成的分子）達到類似的效果。這些生物制劑用于治療任何嚴重程度的特發(fā)性PF (IPF) 病例。其他類型的PF（非IPF）可能受益于類固醇或減輕炎癥的藥物治療。

氧療：這種治療使用通過鼻管或面罩供氧的裝置。已被證明對 PF 患者具有潛在益處。

肺康復：這種治療通過提供運動訓練、教育和咨詢來幫助改善肺纖維化患者的身體功能，從而提高生活質(zhì)量；減少呼吸困難，增加運動能力。

肺移植：這項手術涉及用捐贈者的健康肺部替換一個或兩個受損的肺部。肺移植通常是未從其他治療中受益的晚期肺纖維化患者的一種選擇。該手術會帶來很大的風險，例如感染、排斥反應以及與使用免疫抑制藥物相關的問題。

建議戒煙、避免環(huán)境過敏原和定期接種疫苗，例如流感和肺炎疫苗接種，以降低呼吸道感染的風險，從而減緩肺纖維化的進展。

研究人員正在嘗試尋找診斷、治療和預防肺纖維化的新方法。正在進行的研究的一些例子包括：

• ?創(chuàng)建新的生物標志物（生物體征）來識別有患PF風險的人或跟蹤他們的疾病狀態(tài)。

• ?評估針對涉及肺部疤痕或炎癥的特定途徑的新藥物。

• ?研究基因療法或干細胞療法作為修復受損肺組織或防止進一步疤痕的可能方法。

• ?修改肺移植的手術技術和結果，作為無法治療的PF患者的最后手段。

干細胞治療肺纖維化的作用機制

干細胞療法是肺纖維化治療的一種潛在有前途的選擇，它使用多種來源的多能干細胞，包括間充質(zhì)、胚胎或內(nèi)源性肺干細胞。一些基于證據(jù)的治療效果包括以下內(nèi)容。

調(diào)節(jié)炎癥：干細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用并減輕肺部炎癥。這些過程對于抑制肺纖維化的進展和惡化至關重要。

修復肺組織：干細胞分泌抗纖維化和血管生成因子，促進受損組織的愈合。

恢復器官功能：干細胞通過分化成不同類型的細胞來替代功能失調(diào)的細胞，從而逆轉疾病進程。

生物人工器官：另一個有前途的途徑是通過使用天然或合成框架來工程化生物人工器官，以生成用于醫(yī)療用途的功能性肺組織。為了生產(chǎn)天然器官支架，對天然組織進行脫細胞化，留下保留器官原始結構的脫細胞結構。然后將患者自身的細胞植入這些結構中，以促進功能組織的再生。盡管對于最有效的方法缺乏共識，但各種脫細胞技術已用于肺組織。

PF的干細胞療法仍在研究中，需要進一步的臨床試驗來證實其安全性和有效性。然而，這種治療為患有這種使人衰弱的疾病的患者帶來了希望。

治療肺纖維化的干細胞類型

以下類型的干細胞可用于治療肺纖維化。

內(nèi)源性肺干/祖細胞：這些細胞存在于肺組織中，可以再生受損的肺泡和細支氣管。然而，由于慢性炎癥和纖維化，它們的數(shù)量和功能可能在PF中受損。

胚胎干細胞（ESC）：這些細胞是從囊胚中分離出來的，并且由于具有多能性，因此可能具有分化為來自三個胚層中任何一個的細胞的潛力。然而，它們的應用受到倫理問題、免疫不相容性和致瘤性的限制。

誘導多能干細胞 (iPSC)：這些體細胞已經(jīng)恢復到可以通過添加特定轉錄因子誘導成為任何類型細胞的狀態(tài)。它們與ESC具有相似的特征，但避免了倫理和免疫學問題。然而，它們具有致瘤性的風險，并且可能保留其原始細胞類型的表觀遺傳記憶。

間充質(zhì)干細胞（MSC）：這些干細胞可以從脂肪細胞、臍帶血、骨髓或胎盤等來源中提取。它們可以轉化為中胚層譜系，如軟骨細胞、骨細胞或脂肪細胞等，并且在特定條件下可以分化為外胚層和內(nèi)胚層細胞。它們還具有免疫調(diào)節(jié)特性，并分泌各種生長因子、細胞因子、趨化因子和細胞外囊泡，調(diào)節(jié)炎癥和纖維化。這種細胞類型在實驗研究中顯示出最大的潛力，因此是本次綜述的重點。?

干細胞治療肺纖維化的給藥途徑

肺纖維化患者干細胞治療的遞送方法包括以下幾種。

靜脈注射：這種途徑最常用于MSC的給藥，使MSC能夠通過血液循環(huán)全身分布到全身。然而，它也帶來了挑戰(zhàn)，例如由于肺毛細血管過濾或其他器官的清除導致肺部植入效率低。 

氣管內(nèi)滴注：這種直接遞送方法能夠?qū)崿F(xiàn)干細胞的肺部特異性靶向。它涉及通過注射器或?qū)Ч軐?span id="iokiggm" class="xintheme_tag_link">間充質(zhì)干細胞或其他類型的干細胞注射到氣管中。該方法具有肺部干細胞局部濃度高等優(yōu)點。

吸入：這種針對肺部特異性干細胞的直接遞送方法涉及將干細胞霧化成氣霧劑，患者通過面罩或吹嘴吸入氣霧劑。吸入可以避免靜脈注射的一些問題，例如細胞滯留在肺部、外滲不良和血栓形成；然而，它需要更復雜的配方和遞送方法。

干細胞治療肺纖維化的臨床備案情況

我國在干細胞治療肺纖維化的研究方面，一直走在世界前列。截止到2023年5月，我國共有4項治療肺纖維化的間充質(zhì)干細胞新藥IND獲批。

截止2024年5月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療肺纖維化的臨床研究項目有23項。

干細胞治療肺纖維化的現(xiàn)狀

2021年，對24項間充質(zhì)干細胞治療肺纖維化的臨床前研究進行的薈萃分析，與對照組相比，MSC治療試驗使PF的生存率有所提高。然而，這些研究具有較高的異質(zhì)性和偏倚風險，而且間充質(zhì)干細胞的最佳劑量、時機、來源和輸送途徑尚未明確。

間充質(zhì)干細胞治療肺纖維化：臨床前研究的薈萃分析在2022年，中國科學院院士、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心感染病診療與研究中心主任，全軍傳染病學研究所所長，國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心主任王福生團隊在Nature旗下雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上，發(fā)表了一篇題為《人臍帶間充質(zhì)干細胞對COVID-19重癥患者肺損傷的影響：一項隨機、雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗》的研究文章。

結果表明：臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）加速了COVID-19重癥患者肺實性病變的消退，改善了肺的綜合儲備能力。

根據(jù)另一項綜述和ClinicalTrials.gov，很少有研究在臨床或臨床前研究干細胞治療PF，而且大多數(shù)研究樣本量小、隨訪期短、結果測量不一致以及缺乏安慰劑對照。

下面討論了幾項研究。

2017年，一項在PF患者中使用同種異體人間充質(zhì)干細胞 (hMSC) 的I期臨床試驗評估了將年輕無親屬關系男性的骨髓hMSC靜脈注射給9名輕度至中度IPF患者的安全性。患者接受單次靜脈輸注，每次輸注20、100或2億個hMSC。

通過靜脈輸送 (AETHER) 治療特發(fā)性肺纖維化患者的同種異體人間充質(zhì)干細胞：I期安全性臨床試驗

輸注后第4周，所有患者均未觀察到治療中出現(xiàn)的嚴重不良事件。該試驗還報告了7名患者發(fā)生的21起不良事件，其中沒有一起與治療相關。由于疾病嚴重程度，最高劑量組中的兩名患者在研究完成之前死亡。次要終點顯示在60周的研究期間，肺功能、6分鐘步行測試 (6MWT) 和生活質(zhì)量發(fā)生了不同的變化；然而，這些數(shù)據(jù)是探索性的，該研究并未具有統(tǒng)計學意義。

2015年，在一項評估硅肺患者氣管內(nèi)灌注骨髓源性細胞療效的初步研究中，硅肺是一種由接觸二氧化硅引起的纖維化肺部疾病，對五名接受細胞治療的患者進行了為期一年的隨訪。沒有觀察到嚴重的不良反應，一些跡象表明肺灌注有所改善。作者建議可以在更大規(guī)模的試驗中進一步研究這種方法。

矽肺患者支氣管內(nèi)灌注骨髓源性單核細胞的初步安全性研究

2021年，一份病例報告描述了一名接受機械通氣的患有COVID-19和PF的重癥患者在接受兩劑臍帶來源的MSC后病情有所改善。

患有肺纖維化的COVID-19危重患者輸注臍帶間充質(zhì)干細胞后的免疫調(diào)節(jié)和抗纖維化作用：病例報告

細胞治療后，患者的氧合作用增加、炎癥減少、胸部計算機斷層掃描成像結果改善以及免疫細胞群和細胞因子的調(diào)節(jié)。沒有注意到干預的嚴重不良事件。研究結果表明間充質(zhì)干細胞可能是此類患者的一種有前途的干預措施。

這些結果表明干細胞治療可能對肺纖維化患者的肺功能和生活質(zhì)量產(chǎn)生有益的影響。然而，需要更嚴格和更大規(guī)模的臨床試驗來證實干細胞治療肺纖維化的益處和風險。

優(yōu)化干細胞治療肺纖維化的策略

優(yōu)化PF的干細胞療法是一項具有挑戰(zhàn)性但重要的任務，以提高這種新方法的治療效果和安全性。必須解決的一些不確定性和挑戰(zhàn)包括以下內(nèi)容。

探索不同的細胞來源

盡管間充質(zhì)干細胞是治療肺纖維化最廣泛使用的干細胞類型，但其他類型的干細胞在分化潛力、免疫原性、可用性和倫理問題方面可能具有優(yōu)勢。例如，iPSC可以源自患者的體細胞，并分化為肺特異性細胞類型，例如ATII細胞或肺球體。然而，iPSC也有缺點，例如重編程效率低；基因組不穩(wěn)定和致瘤性的風險；以及規(guī)模化生產(chǎn)的技術難點。因此，需要更多的研究來比較不同細胞來源對肺纖維化治療的功效。

改進給藥方法和給藥方案

干細胞治療PF的最佳途徑、頻率、時間和劑量仍不清楚。不同的遞送方法可能對干細胞在肺部的生物分布、保留和歸巢產(chǎn)生不同的影響。例如，靜脈注射可以實現(xiàn)全身分布，但也可能由于肺毛細血管過濾或其他器官的清除而導致植入效率低。氣管內(nèi)滴注或吸入可能會達到較高的局部濃度，但也可能引起氣道阻塞或炎癥。因此，需要更多的研究來優(yōu)化干細胞治療肺纖維化的遞送方法和給藥方案，以增強治療效果，并避免潛在的有害影響。

研究潛在的作用機制

干細胞對肺纖維化發(fā)揮治療作用的確切機制仍知之甚少。人們普遍認為干細胞通過其旁分泌作用來調(diào)節(jié)炎癥和纖維化，而不是直接分化為肺組織。然而，該過程中涉及的具體因素，例如生長因子、細胞因子、趨化因子和細胞外囊泡，尚未完全鑒定或表征。此外，干細胞與其他肺細胞（如上皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和淋巴細胞）之間的相互作用尚未得到很好的闡明。因此，需要更多的研究來調(diào)查干細胞治療肺纖維化的作用機制，闡明所涉及的分子途徑并確定用于監(jiān)測治療反應的潛在生物標志物。

收集長期安全性和有效性數(shù)據(jù)

干細胞療法治療肺纖維化的長期治療效果和安全性仍然未知。如上所述，大多數(shù)臨床試驗采用較短的隨訪期（短于12個月）和較小的樣本量。因此，需要進行更嚴格的臨床試驗和足夠長的隨訪期，以了解干細胞治療PF的長期益處和風險。還應仔細監(jiān)測潛在風險，如感染、出血、血栓形成、免疫反應、異位組織形成或惡性腫瘤。潛在的益處，例如肺功能測試（PFT）、生活質(zhì)量、運動能力（6MWD）、動脈血氧分壓（PaO2）和生存率的改善，應通過標準化結果指標進行評估。

這些策略將有助于優(yōu)化干細胞療法治療肺纖維化，并支持其廣泛使用的循證指導。

目前干細胞治療肺纖維化的挑戰(zhàn)和限制

干細胞治療PF的挑戰(zhàn)和限制包括以下內(nèi)容。

治療費用高

干細胞療法價格昂貴，需要專門的設備、設施和人員來生產(chǎn)、儲存和輸送干細胞。費用根據(jù)給藥的類型、來源、劑量和給藥方法而有所不同。對于許多財務資源或保險范圍有限的肺纖維化患者來說，費用可能會限制治療的可及性和負擔能力。

需要專門的醫(yī)療設施和人員

干細胞治療需要專門的醫(yī)療設施和人員來提取和管理干細胞。干細胞的生產(chǎn)、儲存和輸送必須受到嚴格監(jiān)控，以避免對患者產(chǎn)生任何不良影響。此外，干細胞必須由訓練有素的工作人員進行管理，他們可以監(jiān)測患者狀況并管理潛在的并發(fā)癥。這些要求對治療的可擴展性提出了重大挑戰(zhàn)。

免疫抑制的潛在風險

由于干細胞的免疫調(diào)節(jié)特性，干細胞治療可能會引起肺纖維化患者的免疫抑制。盡管免疫抑制可能有利于減少肺纖維化的炎癥和纖維化，但它也可能增加免疫系統(tǒng)已受損的肺纖維化患者感染或惡性腫瘤的風險。因此，必須仔細監(jiān)測和預防，以預防或治療干細胞治療后可能出現(xiàn)的任何機會性感染或癌癥。

使用胚胎干細胞的倫理考慮

ESC是源自囊胚的多能細胞，具有轉化為多種類型細胞和組織的巨大潛力，包括肺上皮細胞和間充質(zhì)細胞。然而，胚胎干細胞的使用引發(fā)了有關人類胚胎的來源、狀態(tài)和權利的倫理問題。有些人可能認為人類胚胎是值得尊重和保護的生物，而另一些人可能認為人類胚胎是可用于研究或治療目的的有價值的生物材料的潛在來源。這些倫理考慮可能會限制不同利益相關者對ESC在PF治療中的接受和應用。 

結論

肺纖維化是一種嚴重的進行性肺部疾病，影響全球數(shù)十萬人，且預后不良。目前建立的治療方法在實際逆轉疾病過程和改善患者生活質(zhì)量方面的范圍有限。因此，為了針對PF的組織損傷機制，必須確定治療該疾病的新方法。

其中一種選擇是干細胞療法，它已在臨床前研究中顯示出潛力。干細胞是多能細胞，可以改變導致炎癥和纖維化的過程；修復肺組織；并恢復器官功能。干細胞可以從各種來源中提取，例如內(nèi)源性肺干細胞、胚胎干細胞、iPSC和MSC，隨后通過不同的方法（例如靜脈注射、氣管內(nèi)滴注或吸入）用于治療目的。

然而，在使用干細胞治療肺纖維化之前，必須回答許多問題，并且必須解決許多限制。其中包括探索不同的細胞來源、改進給藥方法和給藥方案、研究潛在的作用機制、收集長期安全性和有效性數(shù)據(jù)、降低治療的高成本以及解決倫理問題。

通過提供基于證據(jù)的使用指導，可以使干細胞療法變得更加可行和實用，在此之前它不能作為首選的干預措施。這種療法的各個方面，包括聯(lián)合療法、新型干細胞來源和先進的組織工程，都應該進一步探索。這種治療可能通過改善患者的治療結果和生活質(zhì)量，并可能實現(xiàn)個性化治療方法，對既定實踐產(chǎn)生重大影響。通過對干細胞生物學的更深入了解，肺纖維化和許多其他目前無法治愈的疾病的治療可能會進步到新的水平。

參考資料：https://doi.org/10.1016/j.jtumed.2023.09.009.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S165836122300149X)

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