干細胞(stem cell)是指機體中可自我更新，并存在多向分化潛能的細胞類群。按照發育階段來源可將哺乳動物干細胞分為胚胎干細胞(embryonic stem cell)和成體干細胞(adult stem eell)兩類。

按照分化潛能的大小可將其分為全能干細胞(totipotent stern cell)、多潛能干細胞(pluripotent stem cell)、多能干細胞(nmltipotent stem cell)和單能干細胞(unipotent stem cell)四類。

干細胞研究具有極為廣闊的應用前景， 關于干細胞的新名詞不斷出現，本文歸納梳理了哺乳動物中部分重要干細胞的概念、特點及應用。

科普目前臨床應用廣泛的干細胞概念及其應用

按照發育階段來源分類

胚胎干細胞

胚胎干細胞是來源于囊胚內細胞團、具有多潛能性的一類克隆細胞系，可在不分化狀態下持續生長，也可被誘導形成任意胚層細胞，繼而分化 為機體所有類型的細胞。但胚胎干細胞無法分化出胚外組織，因而無法形成完整個體。

早期，胚胎干細胞只能從流產的胎兒或體外受精的胚胎中取材，存在諸多倫理爭議。2011年，科學家利用流式細胞分選術從小鼠孤雌生殖囊胚中分離并建立了孤雌單倍體胚胎干細胞系，為獲取胚胎干細胞提供了新思路。

目前已可以通過多種方法獲取胚胎干細胞。例如，通過物理或化學方法激活未受精卵母細胞，促使其發育得到孤雌囊胚；給去核卯母細胞注射精子獲得孤雄囊胚；以及將體細胞核移植到去核卵母細胞內促使體細胞重編程構建胚胎干細胞系。

胚胎干細胞較常見的應用是誘導朝向外胚層分化，形成視網膜色素上皮細胞或神經細胞，應用于視網膜黃斑病變及神經系統疾病的治療。將胚胎干細胞來源的外胚層誘導分化為視網膜色素上皮細胞后，移植入視網膜下腔，可促進黃斑受損區域重建色素上皮細胞層，改善眼部生理。

胚胎干細胞來源的外胚層也可誘導分化形成少突膠質細胞、多巴胺神經前體細胞等，為脊髓損傷、帕金森癥等神經系統疾病的治療提供了可能。

成體干細胞

成體干細胞是指存在于表皮、脂肪、肌肉、骨髓等多處組織器官中的未分化細胞。

間充質干細胞和造血干細胞等多能性干細胞、神經干細胞和表皮干細胞等單能干細胞皆屬于成體干細胞的范疇。正常情況下，成體干細胞多以休眠形式存在，相關組織受損后可被激活，實現對損傷組織功能的代償或修復。

成體干細胞可分化形成的細胞類型較為有限， 多分化為原有組織中的特定細胞。也有部分成體干細胞具有橫向分化能力。例如，臍帶間充質干細胞就具有多譜系分化潛能，既可向內胚層方向分化形成胰島細胞．也能向中胚層方向分化形成成骨細胞，還能向外胚層方向分化為神經細胞。

由于取材方便、應用不涉及倫理問題、免疫原性低等優點，成體干細胞的應用范圍較廣，在皮膚損傷、腦卒中、神經退行性疾病、心肌梗死等疾病的治療中均顯示出了良好的應用前景。

按照分化潛能分類

全能干細胞

全能干細胞是指具備發育成完整個體的潛能或特性的一類細胞。目前普遍認為，細胞期前胚胎中的所有細胞均屬于全能干細胞，除具備三胚層分化能力外，還能分化為胚外組織。全能干細胞目前主要應用于動物克隆和轉基因動物實驗等方面的研究。合適條件下全能干細胞能發育形成完整個體，從而獲得大量克隆動物。通過對全能干細胞進行 轉基因或基因編輯。可改良動物品種和生產藥物等。

通常全能干細胞只能從細胞前的胚胎中獲取，但是最近一項研究顯示，通過向培養基中添加某些化合物， 可將人多能干細胞誘導成為細胞期胚胎樣細胞，獲得了人類體外培養細胞中的“最年輕細胞”。這可以看作是一種人誘導全能干細胞，如果能進一步證實， 將是人類干細胞研究史上的里程碑式成果，為再生醫學研究帶來巨大突破。

多潛能干細胞與多能干細胞

多潛能干細胞和多能干細胞都具有多向分化潛能，多潛能干細胞可分化為三胚層的任意細胞，但多能干細胞一般限于分化形成同胚層細胞。多潛能干細胞主要是胚胎時期囊胚內細胞團來源的干細胞和生殖嵴來源的干細胞，獲取上存在較大倫理爭議，現也可通過人工誘導的方式獲得多潛能干細胞。多能干細胞主要包括間充質干細胞(mesenchymal stem cell)和造血干細胞(hematopoietic stem cell)。

誘導多潛能干細胞

2006年，日本科學家山中伸彌將0ct3/4(Oetamer—binding transcription factor3/4， 八聚體結合轉錄因子3/4基因)、Sox2(SRY related HMG box一2，性別決定相關基因簇2)、Klf4(Kruppel—like factor4．Kmppel樣因子4基因)和c—Myc(Celylular homologue of avian myelocytomatosis oncogene，髓細胞增生原癌因)4個基因通過病毒載體轉入小鼠成纖維細胞中，誘導得到了囊胚期干細胞，即iPSC(induced pluripotent stem cell，誘導性多潛能干細胞)。

iPSC經體細胞重編程逆轉而來。具有多向分化潛能，對于干細胞的研究意義重大， 既避免了從胚胎中獲取多潛能干細胞的倫理問題，也從根源上解決異體移植的免疫排斥問題，山中伸彌也因此獲得了2012年諾貝爾生理學或醫學獎。

但是，這種誘導方式存在部分轉錄因子易發生基因突變、病毒載體有整合到細胞基因組的風險以及誘導效率極低等問題。

2013年，北京大學鄧宏魁團隊利用七種小分子化合物組合成功誘導中胚層來源的小鼠成纖維細胞轉化成了多潛能干細胞。利用小分子化合物進行誘導具有操作簡單、安全性更強、作用可逆及便于精準調控等優勢。

2016年，該團隊再次利用上述小分子組合，誘導外胚層來源的小鼠神經干細胞和內胚層來源的小腸上皮細胞重編程為多潛能干細胞，證實了利用小分子化合物誘導小鼠多潛能干細胞的通用性。與小鼠體細胞相比，人表觀基因組穩定性高，誘導重編程的難度極大，歷經多年的嘗試后，該團隊于2022年又成功誘導人成纖維細胞、脂肪間充質基質細胞轉化為多潛能干細胞。iPSC技術極大地推動了干細胞研究在基礎 應用和臨床治療領域的發展。

目前，iPSC已廣泛應用于視網膜病變、腫瘤等疾病的治療研究，在新藥研發、 藥物安全性評估領域也發揮著重要作用。

間充質干細胞

間充質干細胞大部分起源自中胚層， 是分散于各胚層上皮之下的組織，由間充質細胞和細胞間基質組成，以后發育為成體的各種結締組織。成體疏松結締組織中存在的分化潛能與胚胎間充質細胞類似的細胞，稱間充質干細胞。

目前研究較多的有骨髓間充質干細胞、臍帶間充質干細胞和脂肪間充質干細胞。骨髓間充質干細胞是動物骨髓基質中具有較高分化潛能的一類干細胞。骨髓間充質干細胞能繼續分化為成骨細胞、脂肪細胞、神經細胞和胰島前體細胞等。骨髓間充質干細胞免疫原性較低，異體移植時發生免疫排斥的風險小。是干細胞治療的理想材料，但獲取率較低。

目前臨床上常利用骨髓間充質干細胞進行骨缺損、糖尿病等疾病的治療研究。

2001年，Quarto等“首次成功開展了利用自體骨髓間充質干細胞治療肢骨缺損的臨床試驗，此后關于自體移植骨髓充質干細胞治 療牙槽裂骨缺損、頜骨缺損、上頜囊性骨缺損等的研究相繼出現。骨髓間充質干細胞在糖尿病的臨床治療中也展現出了廣闊前景。向糖尿病患者移植骨髓間充質干細胞后，骨髓間充質干細胞可定向遷移至胰島處，抑制原有胰島β細胞凋亡，并能夠分化產生新的胰島β細胞。一項對比安慰劑治療與異體骨髓間充質干細胞移植治療的臨床研究充分驗證了骨髓間充質干細胞用于治療糖尿病的有效性和安全性。 

臍帶間充質干細胞來源于臍帶血或臍帶血管周圍組織，生物學特性與骨髓間充質干細胞相類似，但其增殖能力更強，免疫原性更低。除可被誘導分化為受損組織細胞外，臍帶間充質干細胞還可旁分泌多種細胞因子，調節炎癥反應、促進鄰近受損組織修復，目前已用于移植物抗宿主病、糖尿病、神經功能異常、循環系統疾病的臨床治療研究。 

2001年，Zuk等首次從脂肪內血管周圍分離獲得脂肪間充質干細胞。脂肪間充質干細胞來源廣泛、 取材方便、獲取率高、免疫原性低且遺傳穩定性高，這 些優勢使其迅速成了再生醫學研究的熱點。目前關于 脂肪間充質干細胞的研究已涉及皮膚組織再生、骨組 織修復、肝損傷修復、免疫紊亂調節、腦神經元再生等多個領域。 

造血干細胞

造血干細胞是指具有分化成各種血細胞能力的成體干細胞。主要存在于動物骨髓、外周血、臍帶血中，分化潛能高，是目前研究最為深入的一種多能干細胞。 

自1957年美國科學家首次進行臨床骨髓移植以來。關于造血干細胞的應用研究日新月異，迄今接受造血干細胞移植的患者已超100萬。造血干細胞可重建患者的造血功能和免疫功能，臨床上已廣泛應用于治療多發性骨髓瘤、急性白血病等惡性血液系統疾病及自身免疫病。 

單能干細胞

多能干細胞進一步分化后可以得到單能干細胞。單能干細胞分化潛能低，只能分化為 一種細胞或是功能上密切相關、共同完成某一生理過程的幾種細胞。

目前，研究較為深入的單能干細胞主要有神經干細胞(neural stem cell)。 

神經干細胞

神經干細胞主要存在于中樞神經系統，具備分化為神經元與神經膠質細胞的潛能。

神經系統功能受損時，神經干細胞可在腦內遷移、代償性分化為缺損的神經細胞，并產生神經營養因子，重建腦部微環境，在一定程度上修復神經通路。

神經干細胞移植為治療阿爾茲海默癥、帕金森病等神經系統疾病帶來了新的希望。阿爾茲海默癥患者腦內有部分神 經組織發生退行性變化甚至壞死，向患者體內移植神經干細胞后，損傷部位會釋放趨化因子，吸引神經干細胞聚集到病灶處，分泌神經營養因子、形成新的神經細胞。動物實驗已證實，移植異體神經干細胞可有效改 善阿爾茲海默癥大鼠的學習、記憶能力。

帕金森病人腦黑質中的多巴胺能神經元缺損、壞死，黑質-紋狀體通路轉運的多巴胺含量減少，導致患者出現震顫、肌肉僵直等癥狀。移植神經干細胞能夠促進生成多巴胺能神經元與膠質細胞，為神經功能的恢復創造有利條件。臨床研究顯示，移植人類孤雌神經干細胞可有效改善帕金森患者的運動障礙癥狀、認知能力與情緒。

總結

在干細胞的研究史中，iPSC技術的出現避開了人類干細胞獲取的倫理問題和免疫排斥問題，是干細胞研究中里程碑式的成果。從采用轉錄因子誘導到小分子化合物誘導，干細胞的獲取方式更加安全、有效。當然目前也存在干細胞誘導及體外擴增效率偏低等諸多技術難點，不同組織來源的體細胞誘導成功的效率也不盡相同。

干細胞治療的臨床研究尚處于初始階段， 仍有許多問題亟待解決，特別是干細胞的培養條件、輸注時機、輸注數量、遞送方式等尚無明確標準，移植后干細胞的存活率、遷移能力與分化效率等也難以監測跟蹤。

但總的來說，干細胞在再生醫學、生產基因編輯動物、闡釋疾病發生機制、構建疾病模型和新藥研發等方面顯示出了極大的優勢，基于干細胞的再生醫學，有望解決人類面臨的各種醫學難題，引發繼藥物和手術治療疾病之后的新一輪醫學革命。

參考資料：許藝紅,莊云婷,肖義軍. 一些重要干細胞的概念及其應用[J]. 生物學教學,2023,48(1):5-8. DOI:10.3969/j.issn.1004-7549.2023.01.003.

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