2024年8月28日，北京吉源生物科技有限公司（以下簡稱“吉源生物”）的“人GLP-1和FGF21雙因子高表達脂肪干細胞注射液”的干細胞新藥臨床試驗申請（IND）獲得國家藥品監督管理局默示許可（受理號CXSL2400382），適應癥為2型糖尿病（T2DM）。

治療糖尿病：我國首個基因修飾間充質干細胞新藥獲批臨床（IND）

吉源生物表示，這是國內首次基因修飾間充質干細胞治療2型糖尿病的臨床試驗獲批，有望為糖尿病患者帶來新希望。

人GLP-1和FGF21雙因子高表達脂肪干細胞注射液是吉源生物自主研發的冷凍保存型干細胞制劑，源自患者腹部脂肪，利用企業具有的干細胞技術平臺和基因修飾技術平臺，將GLP-1和FGF21兩個代謝病治療藥物裝載在到干細胞藥物中，臨床擬用于治療難治型2型糖尿病(T2DM)。

• GLP-1是腸道分泌的一種激素，在刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空速度等方面發揮作用，已成為2型糖尿病治療的重要靶點。
• FGF21則是一種由肝臟合成的關鍵糖脂代謝調節分子，具有改善胰島素敏感性、調節脂肪代謝、降低血糖等功能。

將這兩個重要代謝調控因子高效表達在脂肪間充質干細胞上，可以實現對糖脂代謝的協同調節，同時利用干細胞的歸巢特性，能夠靶向作用于相關組織器官，有助于保護胰島β細胞，阻止并發癥的發生。

什么是2型糖尿病

糖尿病是由遺傳因素、內分泌功能紊亂等各種致病因子作用，導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征。

T2DM的病因和發病機制目前亦不明確，其顯著的病理生理學特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）伴胰島β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少，主要特征為高血糖。長期的高血糖狀態會對人體的多個系統造成損害，導致各種并發癥的發生。

針對糖尿病并發癥或糖尿病代謝綜合征則一般需要采取針對性多病種聯合治療，這就增加了診斷和治療的復雜性以及患者的用藥成本，同時目前糖尿病的治療策略主要側重于控制糖脂代謝，難以從根本上改善胰島素抵抗和組織修復。

因此，迫切需要開發新的能夠降低血糖、減少胰島素用量或起到綜合治療效果的治療方法。目前尚無批準的用于全面綜合治療的藥物，研發安全有效的能夠替代長期口服/注射藥物的并可以綜合改善患者的生活質量的治療藥物，是當前未被滿足的臨床需求。

藥品基本信息

• 藥品名稱：人GLP-1和FGF21雙因子高表達脂肪干細胞注射液
• 適應癥：2型糖尿病（T2DM）
• 注冊分類：治療用生物制品 1 類
• 申請事項：境內生產藥品注冊臨床試驗
• 申請人：北京吉源生物科技有限公司
• 受理號：CXSL2400382

人GLP-1和FGF21雙因子高表達脂肪干細胞注射液是吉源生物自主研發的冷凍保存型干細胞制劑，源自患者腹部脂肪，利用企業具有的干細胞技術平臺和基因修飾技術平臺，將GLP-1和FGF21兩個代謝病治療藥物裝載在到干細胞藥物中，臨床擬用于治療難治型2型糖尿病(T2DM)。

間充質干細胞治療2型糖尿病

間充質干細胞（MSCs）是一類具有自我更新性、多向分化潛能和高度增殖特性的成體干細胞，具有免疫調節、減輕慢性炎癥及促進組織再生作用，同時具有易獲得、易于體外擴增、少有倫理問題等優點。這些特性使得MSCs吸引眾多研究者的目光，小樣本臨床試驗和隨機對照研究相繼證實MSCs治療2型糖尿病有效且安全，可能開辟2型糖尿病治療的新途徑。

間充質干細胞作為基因改造和基因治療的細胞靶點

表1描述了幾種用于修改MSCs基因表達譜的基因工程方法。這些技術可分為使用病毒載體或非病毒方法。復制缺陷型病毒是最常用的基因轉移工具，主要是因為與非病毒方法相比，它們在 DNA 轉移方面的效率更高。然而，由于細胞系生產成本高，以及可能出現不良免疫反應，甚至發生插入誘變，這可能導致癌基因的激活，因此病毒載體在臨床實踐中的使用受到了限制。

基因修飾的目的和方法

目的

增強治療效果：通過導入特定的治療基因，使間充質干細胞能夠分泌特定的蛋白質或因子，增強其治療疾病的能力。

賦予新的功能：例如，導入自殺基因，使間充質干細胞在特定條件下能夠自我毀滅，避免移植后的不良反應。

提高靶向性：通過修飾間充質干細胞表面的受體或配體，使其能夠特異性地靶向病變組織，提高治療的準確性和有效性。

方法

非病毒方法：則可大規模生產且免疫原性低。目前，利用非病毒載體對MSCs進行基因改造可以通過物理或化學方法進行。MSCs中使用的物理方法包括電穿孔、核轉染和聲穿孔。化學方法使用脂質劑、聚合物和無機納米粒子。雖然與病毒載體相比，使用非病毒載體在MSCs基因改造過程中具有一些優勢，但細胞活力受損、效率低下和轉基因表達瞬時使得這些方法在臨床實踐中較少使用。

病毒載體：是MSC基因改造方案中最常用的工具，并且已證明病毒在這些細胞中的高轉導效率（約 90%）不會影響其免疫表型特征，以及其細胞分化和分泌生物活性分子的潛力，這些潛力在基因改造后得以保留。此外，病毒轉導可確保目標基因的穩定和長期轉錄，因此與不使用病毒載體進行 MSC 基因改造的其他方法相比，效率更高。

目前，臨床上已廣泛使用多種類型的載體，主要包括牛痘、麻疹、水泡性口炎病毒 (VSV)、脊髓灰質炎、呼腸孤病毒、腺病毒、慢病毒、逆轉錄病毒、腺相關病毒 (AAV) 和單純皰疹病毒 (HSV)。其中，用于細胞轉導和移植的最主要載體是慢病毒和逆轉錄病毒載體。除了這些應用之外，AAV 載體還被用作將基因直接遞送到特定組織的首選載體。

基因修飾間充質干細胞的廣泛應用

癌癥治療中的應用：近年來，細胞療法已成為一種有前途的癌癥治療工具。此外，越來越多的細胞療法正在與其他治療劑（如檢查點抑制劑）聯合進行測試。

在過去的幾年中，許多研究都集中在MSCs作為“特洛伊木馬”的潛力上，由于其腫瘤趨向性，MSCs促進抗癌免疫刺激劑（如趨化因子和細胞因子）向癌癥部位的輸送。趨化因子受體4 (CXCR4) 在MSCs歸巢和存活到腫瘤部位中起著關鍵作用。

心血管疾病中的應用：改善心臟功能的新療法具有重大的臨床意義，而基于細胞的療法顯示出巨大的前景。多種細胞類型，包括MSCs，已被用于誘導心臟再生的策略。

間充質干細胞/基質細胞經過基因改造后，可以表達可顯著改善心臟恢復的因子。

除了促血管生成作用之外，MSC的細胞益處還可以通過激活存活激酶通路（包括Akt活化）來實現，心肌細胞響應MSC分泌的細胞因子而激活Akt，從而促進程序性細胞死亡減少。有趣的是，過表達Akt的MSC促進了心肌梗死模型中代謝、葡萄糖攝取和細胞漿pH值的維持，并防止了心臟代謝重塑。

在肺部疾病中的應用：肺動脈高壓 (PAH) 一直是利用改良間充質細胞進行治療的目標。Guo及其合作者通過重組腺病毒載體 (ad-HGF) 轉導，生成了表達人類HGF (MSC-HGF) 的大鼠骨髓衍生MSC。與對照組MSC 和未治療組相比，MSC-HGF或MSC-HGF+重組G-CSF治療可顯著降低平均肺動脈壓和右心室肥大。

在嚴重急性肺損傷 (ALI) 小鼠模型中，用經過修飾以表達人類血管生成素1 (Ang1) 的骨髓衍生MSCs進行治療可顯著減少氣腔炎癥，中性粒細胞比用對照MSCs或鹽水治療的組少96%。

不同來源的間充質干細胞/基質細胞經過基因改造，可表達不同的細胞因子和趨化因子，以探索這些細胞在肺損傷模型中的免疫調節潛力。研究表明，過表達IL-10、CXCR4 或 CXCR7 的 MSCs 會導致肺泡中性粒細胞數量和促炎細胞因子水平減少，如腫瘤壞死因子α (TNFα)、轉化生長因子 (TGF-β1) 和IL-6。

在胃腸道和肝臟疾病中的應用：MSCs基因改造是一種很有前景的方法，已在各種胃腸道和肝臟疾病模型中得到廣泛探索。移植后，細胞歸巢和靶向炎癥部位的能力得到改善，免疫抑制和組織修復能力得到增強，這些都是口腔黏膜炎和炎癥性腸道疾病的胃腸道實驗模型中觀察到的一些改善。

在腎臟疾病中的應用：腎臟疾病會導致死亡率和發病率增加，尤其是急性腎損傷，并可能影響器官的功能。轉基因 MSCs 的應用也已在腎臟疾病的背景下得到研究。

經基因改造以過度表達神經膠質細胞源性神經營養因子 (GDNF) 的Ad-MSC和BMSC促進巨噬細胞向修復表型轉換，減少腎臟纖維化并有助于腎毒性血清性腎炎和單側輸尿管梗阻模型中腎功能的恢復。

移植經過修飾以表達已知與衰老過程相關的Klotho基因的BMSC，可增強抗纖維化作用，并在急性腎損傷模型中增加MSCs的增殖和免疫調節能力。

在神經系統疾病中的應用：由于神經系統的復雜性，許多神經系統疾病沒有有效的治療方法來減少或防止神經組織受到損害。然而，MSC細胞療法已被研究作為治療多種神經系統疾病的一種選擇，許多文章研究了它們對神經系統的影響以及增強其治療作用的可能策略，包括基因工程。

間充質干細胞/基質細胞分泌多種與神經發生和神經保護相關的生長因子，如腦源性神經營養因子 (BDNF)、膠質細胞源性神經營養因子 (GDNF)、成纖維細胞生長因子-2 (FGF-2)、HGF、IGF-1、神經生長因子 (NGF) 和血小板源性生長因子 (PDGF) 。

為了改善組織再生的保護作用或增加細胞存活率，MSCs過度表達酶和受體也已被用于治療不同的神經系統疾病。來自不同來源的MSCs已被基因改造以表達對中樞神經系統重要的酶。

總結

間充質干細胞對2型糖尿病的治療作用是多方面的，這里總結了可能的治療機制。間充質干細胞可以通過免疫抑制功能改善全身炎癥狀態，減少胰島β細胞凋亡以增加胰島素分泌，改善肝臟代謝狀態。

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