導(dǎo)語：呼吸系統(tǒng)疾病是指影響氣管、支氣管、肺部及胸腔的常見病和多發(fā)病，主要表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、呼吸困難等癥狀。間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞（MSCs）具有極強(qiáng)的增殖、多向分化能力和免疫調(diào)節(jié)作用，其在呼吸道炎癥疾病治療中的應(yīng)用前景已引起廣泛關(guān)注。

什么是呼吸系統(tǒng)疾病

呼吸系統(tǒng)疾病是指影響呼吸系統(tǒng)的各種疾病，這些疾病可以影響上呼吸道、下呼吸道或肺部，導(dǎo)致呼吸功能障礙。呼吸系統(tǒng)的主要功能是進(jìn)行氣體交換，即吸入氧氣并排出二氧化碳。然而，當(dāng)呼吸系統(tǒng)受到感染、炎癥或其他病理變化時，其正常功能會受到影響，從而引發(fā)一系列呼吸系統(tǒng)疾病。常見的有：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫癥等

治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法多種多樣，根據(jù)不同的疾病類型和患者的具體情況，可以采取以下幾種主要治療方法：藥物治療、氧療、機(jī)械通氣、物理治療和干細(xì)胞治療等。

其中藥物治療在呼吸系統(tǒng)疾病中最為常見。例如藥物治療哮喘：用于長期控制哮喘癥狀和預(yù)防急性發(fā)作。包括吸入性皮質(zhì)類固醇、長效β2-激動劑、白三烯受體拮抗劑以及免疫調(diào)節(jié)劑。藥物治療呼吸系統(tǒng)疾病會伴隨一些副作用：手足癥候群、惡心和嘔吐、食欲不振、頭痛、失眠和煩躁、心律失常等。

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞因其低免疫原性、高擴(kuò)增能力和多種潛在的治療作用而備受關(guān)注。其在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和肺纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用研究顯示了顯著的療效和潛力。

本文為大家介紹間充質(zhì)干細(xì)胞在治療最常見的三種呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用：特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合癥、慢性阻塞性肺病。

呼吸系統(tǒng)疾病如何治療？間充質(zhì)干細(xì)胞治療的案例有哪些？

2021年9月2日，四川大學(xué)華西醫(yī)院在國際期刊《Med Comm》上發(fā)布了一篇《當(dāng)前利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療呼吸系統(tǒng)疾病的策略》的研究結(jié)果。

本文從生物學(xué)特性和功能的角度綜述了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病（COPD），這三類炎癥性呼吸道疾病方面的最新進(jìn)展及其潛在機(jī)制的揭示。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療呼吸系統(tǒng)疾病的生物學(xué)特性

與內(nèi)源性間充質(zhì)干細(xì)胞一樣，外源性進(jìn)口的MSCs可以通過SDF-1-CXCR4軸遷移至受損組織，其中受損肺組織產(chǎn)生的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）可以與間充質(zhì)干細(xì)胞上的受體CXC基序趨化因子受體4結(jié)合，介導(dǎo)遷移。

間充質(zhì)干細(xì)胞在特發(fā)性肺纖維化 (IPF)、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 和哮喘中的主要作用

間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過激活經(jīng)典和非經(jīng)典的Wnt通路分化為II型肺泡上皮（ATII）樣細(xì)胞，從而促進(jìn)受損肺組織的再生。間充質(zhì)干細(xì)胞的分泌蛋白質(zhì)組在組織再生和免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用，這被認(rèn)為是間充質(zhì)干細(xì)胞在肺損傷中發(fā)揮作用的主要機(jī)制。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過細(xì)胞間接觸調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖并控制各種免疫細(xì)胞的分泌。在本節(jié)中，我們將詳細(xì)討論間充質(zhì)干細(xì)胞如何通過間充質(zhì)干細(xì)胞分泌體以及間充質(zhì)干細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的細(xì)胞相互作用在組織再生和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

MSCs在呼吸系統(tǒng)典型炎癥疾病中的作用。

外源性MSCs可通過SDF-1-CXCR4軸遷移至受損組織，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過細(xì)胞間相互作用分化為ATII樣細(xì)胞并抑制免疫細(xì)胞，并分泌多種具有免疫調(diào)節(jié)能力的生物活性分子，促進(jìn)受損組織再生。與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的分子可使巨噬細(xì)胞從M1型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型，抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移，抑制TH1和TH17細(xì)胞的分化，促進(jìn)Treg細(xì)胞的形成。

生長因子可保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞可通過EVs將蛋白質(zhì)、mRNA/miRNA和線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到其他細(xì)胞，發(fā)揮其在免疫調(diào)節(jié)和再生中的作用，EVs的功能由其內(nèi)容決定。

1、間充質(zhì)干細(xì)胞治療特發(fā)性肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化是一種原因不明的慢性進(jìn)行性肺纖維化疾病，多發(fā)于有長期吸煙史的中老年男性，其發(fā)病率和死亡率逐年穩(wěn)步上升，其病因和臨床表現(xiàn)尚不明確。特發(fā)性肺纖維化顯著病理特征是引起彌漫性肺泡炎癥，以肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張和廣泛肺實(shí)質(zhì)重構(gòu)為特征。

肺纖維化與免疫紊亂密切相關(guān)，炎癥刺激導(dǎo)致炎癥細(xì)胞增殖，釋放大量細(xì)胞因子，如TNF-α、血小板衍生的生長因子 、TGF-β、胰島素樣生長因子 1、白細(xì)胞介素 -4、ET-1 和結(jié)締組織生長因子等，進(jìn)而刺激成纖維細(xì)胞致病和膠原沉積。隨著機(jī)制逐漸被闡明，IPF模型構(gòu)建不斷完善，間充質(zhì)干細(xì)胞治療在IPF中的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。

臨床研究方面

2019年，莫斯科肺病科學(xué)研究所在國際期刊《American Thoracic Society》上發(fā)布了一篇《特發(fā)性肺纖維化和肺功能快速衰退患者高累積劑量同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和有效性》的研究結(jié)果。

目的：這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的 2A期研究旨在評估高累積劑量骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞對重度至中度特發(fā)性肺纖維化快速進(jìn)展患者的安全性、耐受性和有效性。

方法：20名 FVC>40%和 DLCO>20% 的患者在過去 12 個月內(nèi)下降了 10% 以上，被隨機(jī)分成2組:一組每3個月接受2次靜脈注射同種異體MSCs(2×108個細(xì)胞)，第二組接受安慰劑。

結(jié)果：任何患者在注射間充質(zhì)干細(xì)胞后均未出現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)。在間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中，從第一次輸注后 13周開始，我們觀察到26周時6分鐘步行距離的動態(tài)變化、39周時FVC和收縮期肺動脈壓與安慰劑組相比存在顯著差異。間充質(zhì)干細(xì)胞治療組 12 個月的 FVC 下降率為 4.3%，而安慰劑組為 13.2%。

結(jié)論：對于肺功能快速下降的特發(fā)性肺纖維化患者，高累積劑量同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療是一種安全的方法，能夠減緩病情進(jìn)展。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）

ARDS 是由于多種因素引起肺組織結(jié)構(gòu)改變而引起的急性進(jìn)行性呼吸衰竭，可由感染性因素引起，如細(xì)菌、病毒感染，也可由非感染性因素引起，如吸入有毒氣體、大量輸血等，嚴(yán)重者可進(jìn)一步發(fā)展為非 ARDS，病死率高達(dá) 30～40%，且患病率和病死率隨年齡增長而增加。ALI導(dǎo)致肺泡上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，肺血管通透性增加，臨床主要表現(xiàn)為低氧合、肺順應(yīng)性低下、生理性死腔增多。

其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前公認(rèn)的機(jī)制涉及多種原因?qū)е路尾看傺滓蜃由稍龆啵S后大量釋放和激活炎癥因子，使肺部炎癥失控。炎癥反應(yīng)能否有效消退是 ARDS 患者治療的關(guān)鍵。目前的治療主要集中于通過刺激核因子κB和抑制糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

臨床研究方面

2019年9月4日，里約熱內(nèi)盧國家再生醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究所在國際期刊《Cell Biology and Toxicology》上發(fā)布了一篇《目前對間充質(zhì)干細(xì)胞在急性呼吸窘迫綜合征治療中益處的認(rèn)識》的研究結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療 ARDS 患者的臨床試驗(yàn)

最早評估間充質(zhì)干細(xì)胞對 ARDS 患者安全性的研究是在中國進(jìn)行的 (NCT01902082)

在這項(xiàng) I 期、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，患者接受了同種異體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (1 × 10 ⁶細(xì)胞 /kg ^-1 ) 的全身輸注。間充質(zhì)干細(xì)胞給藥看起來安全且耐受性良好，但對臨床結(jié)果的影響較小，兩組在住院時間、不使用呼吸機(jī)天數(shù)或重癥監(jiān)護(hù)病房天數(shù)以及相關(guān)生物標(biāo)志物 (IL-6、IL-8 和表面活性蛋白-D) 的血清濃度方面沒有顯著差異。

美國進(jìn)行了另一項(xiàng)評估間充質(zhì)干細(xì)胞對 ARDS 患者安全性的研究 (NCT01775774)

在這項(xiàng) I 期、多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增臨床研究中，中度至重度 ARDS 患者接受了同種異體骨髓衍生的 MSCs (1、5 或 10 × 10 ⁶細(xì)胞 /kg ^?1 ) 的單次靜脈輸注。雖然測量的生物標(biāo)志物 (IL-6、IL-8、ANGPT2 和 AGER) 濃度沒有顯著差異，但所有 MSC 劑量水平均耐受性良好，沒有輸注相關(guān)不良事件。

結(jié)論：基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法是治療 ARDS 的有希望的策略，因?yàn)樗鼈兙哂幸炎C實(shí)的治療益處：抗炎和抗凋亡作用、增強(qiáng)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)、微生物和肺泡液清除以及改善肺和遠(yuǎn)端器官損傷和存活率。

3、間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病（COPD）

慢阻肺是人類最常見的慢性肺部疾病之一。其高患病率是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。COPD 的特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流阻塞，這是由慢性支氣管炎和肺實(shí)質(zhì)破壞（肺氣腫）引起的。浸潤肺部的免疫細(xì)胞功能改變、氧化應(yīng)激以及蛋白酶及其抑制劑活性失衡是 COPD 患者發(fā)生重大病理變化的主要原因。

臨床研究方面

2018年，西澳大利亞大學(xué)在國際期刊《European Respiratory Journal》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞輸注調(diào)節(jié)穩(wěn)定期 COPD 患者的全身免疫反應(yīng)：一項(xiàng) I 期試點(diǎn)研究》的研究結(jié)果。

靜脈輸注間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 無法遷移到肺部的肺氣腫重塑區(qū)域，同時誘導(dǎo)了許多全身免疫反應(yīng)。

輸注后 7 天內(nèi)，銦-111 存在于肺 (Lu) 中，其次是肝臟 (Li)、脾臟 (Sp) 和骨髓 (BM) (a)

通過感興趣區(qū)域 (ROI) 分析 (平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差) 定量測量，并根據(jù)背景和衰減進(jìn)行校正 (b)

可見肺氣腫變化的區(qū)域顯示放射性標(biāo)記的存在最少 (紅色箭頭)，而受影響不太明顯的區(qū)域顯示放射性標(biāo)記積累水平較高 (藍(lán)色箭頭) (c)

輸注 7 天后，氧化應(yīng)激標(biāo)志物 F2-異前列腺素 (F2-IsoP) 水平下降 (d)

促炎標(biāo)志物如 C 反應(yīng)蛋白 (CRP) 在輸注后 1 小時至 2 天內(nèi)顯著升高 (e)

而可溶性 (s)CD163 水平從 1 天起下降 (f)

白細(xì)胞介素 (IL)-6 在輸注后 2 天下降 (g)

輸注后 2 天循環(huán) sTNFR1 也增加 (h)

輸注后 7 天循環(huán)免疫細(xì)胞（包括調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Tregs)）的比例增加 (i)

而髓樣 (mDC) 與漿細(xì)胞樣 (pDC) 樹突狀細(xì)胞的比例降低 (j)

輸注后 2 天 CD14 ⁺單核細(xì)胞水平增加 (k)

并且這些單核細(xì)胞在第 2 天與基線相比 CD80、CD86、人類白細(xì)胞抗原-DR (HLA-DR) 和 TLR4 顯著降低， (l)

每張放射圖像均顯示一名患者的代表性圖像。黑線代表每個患者的時間過程，紅線代表中位數(shù)，以顯示總體趨勢。使用 Wilcoxon 符號排序檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以比較基線和輸注后水平。CT：計(jì)算機(jī)斷層掃描；SPECT：單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描；PBMC：外周血單核細(xì)胞。

通過線性回歸分析，肺部銦-111 的滯留量也與基線 1 秒用力呼氣量 (FEV 1 )和肺一氧化碳彌散量呈正相關(guān)，這表明輕度疾病患者的肺血管中間充質(zhì)干細(xì)胞的滯留時間比重度疾病患者長，重度疾病患者在重塑的肺氣腫肺中表現(xiàn)出灌注不良。這種分布可以保護(hù)健康的肺組織。

盡管肺量測定沒有改善，但全身間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可能有助于減輕 COPD 患者的炎癥。

總結(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞在應(yīng)對各類呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是（COPD、特發(fā)性肺纖維化和ARDS）方面展現(xiàn)了巨大的治療潛力。隨著科研技術(shù)的進(jìn)步和臨床試驗(yàn)的深入，間充質(zhì)干細(xì)胞療法有望成為呼吸系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域的重要突破，為眾多患者提供更為有效且個性化的治療方案。

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