1型糖尿病 (T1D) 中β細胞功能的保存或恢復仍然是一個有吸引力和挑戰性的治療目標。間充質干細胞 (MSC) 是具有高免疫調節能力的多能細胞，已成為許多免疫疾病的一種有前途的基于細胞的療法。

近年來，南京大學鼓樓醫院在《Stem Cell Research & Therapy》網站上發布了一項關于間充質干細胞移植治療1型糖尿病的臨床研究，研究的目的是檢驗重復進行間充質干細胞治療1型糖尿病患者的療效和安全性。

南京大學鼓樓醫院：干細胞移植治療27例1型糖尿病的臨床案例

方法

這是一項非隨機、開放標簽、平行組的前瞻性研究。間充質干細胞是從健康捐贈者的臍帶 (UC) 中分離出來的。納入了53名參與者，包括 33名成人發病（≥18歲）和20名青少年發病的T1D。27名受試者（MSC治療組）接受了同種異體臍帶間充質干細胞的全身輸注，隨后在3個月時重復療程，而對照組（n=26）僅接受基于強化胰島素治療的標準護理。本研究報告了1年隨訪的數據。

主要終點：是臨床緩解，定義為空腹和/或餐后C肽水平較基線增加10%。

次要終點：包括副作用、血清HbA1c水平、空腹和餐后C肽的變化以及每日胰島素劑量。

結果

參與者的特征：招募67名參與者，其中32名分配到間充質干細胞治療組，35名分配到對照組。在試驗期間，間充質干細胞治療組的5名參與者和對照組的9名參與者因不遵守研究方案或撤回同意而停止治療（圖1)。

不良事件

3例成年受者分別在MSC輸注后1.5、17、20h出現輕度發熱，最高體溫不超過38.3℃。其中兩次發生在第二次移植時，而另一次發生在第一次移植時。發熱具有自限性，所有患者均在接受MSC治療后24小時內痊愈，無需任何退熱藥或抗生素。

其他接受者很好地忍受了這個過程。沒有嚴重的不良反應，如死亡、血栓形成、嚴重感染或過敏反應。在第一年，所有參與者都沒有被診斷出腫瘤或慢性感染。他們都沒有報告高血糖性酮癥酸中毒或輔助性低血糖癥的發作。

療效評價

在1年隨訪結束時，間充質干細胞治療組中有11名接受者保持臨床緩解（11/27，40.7%），而對照組的臨床緩解率明顯較低（3/26，11.5%，p=0.041）。事后功效分析表明68.4%的功效可以評估這種臨床緩解差異。

此外，除了三名接受MSC治療的成年人外，沒有一個對照組達到無胰島素水平，盡管沒有統計學差異。三名接受MSC治療的成年人中有兩名在第一次移植后3個月內變得不依賴胰島素，并分別在1年和20個月后再次開始使用胰島素。另一名接受者在第二次移植后6 個月實現了無胰島素，并在3.8個月后再次開始。

間充質干細胞治療組的HbA1c水平顯著降低并在3個月時達到最低水平 (6.6 ±0.8%)，但在6個月和12個月時分別逐漸增加至6.9±1.1%和 7.3±1.3%。MSC治療個體的平均每日胰島素劑量需求在隨訪期間相對穩定。通常，對照組和MSC治療組之間的HbA1c或胰島素劑量變化沒有差異（圖2）。殘余β細胞功能通過標準膳食耐受性試驗進行評估。

盡管MSC治療組顯示空腹和餐后C肽的減少減弱。對于MSC治療組中的個體受試者，27名受試者中有11名空腹C肽增加，其中10名餐后C肽增加。另一方面，在26名對照受試者中分別只有6名和5名觀察到空腹和餐后C肽增加（圖3）。

(A) 和每日胰島素劑量 (B)HbA1c (C) 和胰島素劑量 (D)的絕對變化在基線和隨訪1年后對照（空心三角形）和MSC治療的受試者（實心圓）。

對照組 (A) 和MSC治療組 (B)中個體受試者的空腹C肽濃度。對照組 (C) 和 MSC治療組 (D)中個體受試者C肽濃度的兩小時反應。FCP，空腹C肽；PCP，餐后C肽

結果：經過1年的隨訪，間充質干細胞治療組中有40.7%的受試者達到了主要預期目標，顯著高于對照組。間充質干細胞治療組中的三名受試者（與對照組中沒有受試者相比）實現了胰島素獨立性并保持無胰島素狀態3至12個月。在成人發病的T1D中，間充質干細胞治療組的餐后C肽百分比變化顯著高于對照組。然而，青少年發病的T1D組之間空腹或餐后C肽的變化沒有顯著差異。分析表明，人體臨床研究結果證明，使用干細胞來源胰島細胞治療，可以讓1型糖尿病患者不再依賴外源性胰島素，擺脫胰島素治療。沒有觀察到嚴重的副作用。

討論

這是第一項報告在臍帶間充質干細胞移植治療青少年和成人1型糖尿病的可行性和一般耐受性的研究。經過1年的隨訪，40.7%的參與者在間充質干細胞治療組中保持臨床緩解，比對照組高出近2.5倍，表明臍帶間充質干細胞在保護β細胞功能方面的功效。

間充質干細胞還具有獨特的免疫調節特性，是許多免疫介導疾病（如移植物抗宿主病、克羅恩病和系統性紅斑狼瘡）中臨床研究最多的實驗性細胞療法。基于T1D模型中令人鼓舞的臨床前動物數據，間充質干細胞也已成為一種有吸引力的1型糖尿病潛在療法。

截至目前，已有15項試驗在ClinicalTrial.gov網站上注冊。間充質干細胞治療方案（包括細胞來源、劑量、頻率和移植途徑）因注冊臨床中心而異。

結論

據我們所知，該試驗首次證明了同種異體臍帶間充質干細胞的重復靜脈注射劑量對于1型糖尿病患者是可行且安全的。此外，它提供的證據表明，與單獨的標準治療相比，這種療法可能有助于在診斷后的第一年內保持內源性β細胞功能。需要更大規模、隨訪時間更長的隨機對照試驗來進一步驗證，治療方案需要逐步優化以獲得更好的療效。

參考資料：Lu, J., Shen, Sm., Ling, Q. et al. One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study. Stem Cell Res Ther 12, 340 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02417-3。

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