一、簡(jiǎn)介

腦癱 (CP) 是一種致殘性臨床病癥，可導(dǎo)致兒童功能和發(fā)育障礙。盡管受影響嬰兒的醫(yī)療護(hù)理取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，但近幾十年來(lái)，腦癱的總體發(fā)病率仍然沒(méi)有變化。這種臨床事件可能會(huì)限制兒童的日常功能能力并擾亂他們與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，如果臨床狀況惡化以及同時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)、心血管或呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥等臨床并發(fā)癥，則會(huì)導(dǎo)致死亡。

此外，由于氧氣減少以及神經(jīng)通路和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的供應(yīng)進(jìn)一步減少，這種殘疾可能會(huì)伴隨智力遲鈍。腦癱的根本治療是個(gè)體化的多學(xué)科治療。很大一部分身體殘疾可以通過(guò)康復(fù)治療得到改善。一些藥物還可以緩解癲癇發(fā)作和運(yùn)動(dòng)困難。在某些情況下，神經(jīng)外科和骨科手術(shù)干預(yù)可能會(huì)有所幫助。然而，這些有針對(duì)性的干預(yù)措施都不能完全緩解腦癱癥狀或?yàn)槭苡绊懙膬和峁┳匀坏纳】怠?/p>

缺氧的主要影響是腦癱兒童大腦發(fā)育遲緩，導(dǎo)致細(xì)胞因缺氧缺血性損傷而脆弱。因此，最近的努力集中在腦癱兒童的細(xì)胞恢復(fù)上。

在這方面，利用干細(xì)胞作為非特化細(xì)胞的母體，可轉(zhuǎn)化為特化細(xì)胞，目前備受關(guān)注。事實(shí)上，通過(guò)將干細(xì)胞分化為腦細(xì)胞、肌肉細(xì)胞或心臟細(xì)胞，可以加速減少腦癱兒童殘疾的進(jìn)程。如今，目前關(guān)于如何使用干細(xì)胞進(jìn)行治療的知識(shí)已經(jīng)有所提高。事實(shí)上，現(xiàn)在有望開(kāi)發(fā)出通過(guò)干細(xì)胞移植來(lái)改善受損細(xì)胞的方法，以治愈CP相關(guān)損傷。本綜述旨在評(píng)估與干細(xì)胞對(duì)腦癱患者有益作用相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

研究目的

這項(xiàng)薈萃分析的主要目的是通過(guò)粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)（GMFCS）量表評(píng)估干細(xì)胞治療對(duì)改善腦癱患者癥狀的功效。

文獻(xiàn)檢索方法

檢索關(guān)鍵詞為干細(xì)胞/腦癱/細(xì)胞治療/GMSCS量表，單獨(dú)或組合。然后篩選標(biāo)題和摘要，排除所有不相關(guān)和重復(fù)的文章。僅對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了詳細(xì)評(píng)估。最終的納入決定由兩位研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)做出。這些審稿人分別提取了有關(guān)研究細(xì)節(jié)（研究設(shè)計(jì)、發(fā)表年份和患者人數(shù)）、患者特征、CP診斷細(xì)節(jié)及其危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)。

關(guān)注干細(xì)胞治療腦癱患者運(yùn)動(dòng)功能改善可能產(chǎn)生的影響的論文被視為納入標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：數(shù)據(jù)不完整或僅有摘要可用的評(píng)論或觀察性文章和研究、以英語(yǔ)以外的任何語(yǔ)言撰寫的論文以及未發(fā)表的材料。

根據(jù)納入的關(guān)鍵詞初步審查的77項(xiàng)研究中，只有6項(xiàng)符合研究標(biāo)準(zhǔn)，最終被認(rèn)為符合審查資格（圖1）。

結(jié)果

基于電子數(shù)據(jù)庫(kù)的審查總共產(chǎn)生了77篇手稿，討論通過(guò)考慮干細(xì)胞療法來(lái)改善GMFCS。只有六項(xiàng)試驗(yàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估了干細(xì)胞療法對(duì)保留腦癱患者癥狀的有益效果。研究選擇流程圖如圖1所示。研究參與者接受了1或6個(gè)月的隨訪。表1列出了6項(xiàng)合格研究的主要特征。

Chen等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究于2013年在中國(guó)對(duì)60名腦癱患者進(jìn)行了研究，這些患者接受自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療并隨訪12個(gè)月。根據(jù)研究結(jié)果，完成治療方案后3個(gè)月內(nèi)GMFCS評(píng)分提高了42.6%，6個(gè)月內(nèi)提高了58.6%。治療方案未報(bào)告不良事件。

王等人的研究2013年在中國(guó)，52名腦癱患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，運(yùn)動(dòng)評(píng)分改善了11.86%。

2013年Mancias-Guerra等人的研究中，18名墨西哥患者接受了干細(xì)胞鞘內(nèi)注射。在該臨床試驗(yàn)的第一階段中，對(duì)注射后患者的運(yùn)動(dòng)功能與治療前相比進(jìn)行的評(píng)估顯示，GMFCS評(píng)分平均改善了35.35%。

2014年Zali等人的一項(xiàng)研究中，12名患有腦癱的伊朗兒童接受了鞘內(nèi)注射CD133陽(yáng)性富集骨髓祖細(xì)胞。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的觀察，與患者的基線GMFCS相比，結(jié)果顯示平均改善百分比約為44.4%。

作者	國(guó)家（年份）	患者人數(shù)	細(xì)胞來(lái)源	移植途徑	后續(xù)行動(dòng)	GMFCS分?jǐn)?shù)提高 (95%CI)	重量， ％
陳等人	中國(guó)（2013）	60	神經(jīng)干細(xì)胞樣（NSC樣）細(xì)胞	鞘內(nèi)	12	41.7 (30.06 – 54.27)	15.73
陳等人	中國(guó)（2013）	60	神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞	鞘內(nèi)	12	58.3 (45.73 – 69.94)	15.73
王等人	中國(guó)（2013）	52	骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞	鞘內(nèi)和實(shí)質(zhì)內(nèi)	6	11.5 (5.40 – 22.97)	32.46
曼西亞斯-格拉等人	墨西哥（2013）	18	自體骨髓有核細(xì)胞	鞘內(nèi)和靜脈注射	6	33.3 (16.28 – 56.25)	5.16
扎利等人	伊朗 (2014)	12	骨髓來(lái)源的 CD133	鞘內(nèi)	6	41.7 (19.33 – 68.05)	3.15
史洛夫等人	印度（2014）	91	人類胚胎干細(xì)胞	肌注和靜脈注射	6	29.7 (21.26 – 39.72)	27.78

Shroff 等人發(fā)表的另一項(xiàng)研究于2014年在印度對(duì)91名年齡在2至18歲的患者進(jìn)行了四階段人類胚胎干細(xì)胞治療并隨訪1至2個(gè)月，評(píng)估了運(yùn)動(dòng)功能狀態(tài)的最終改善情況。在他們的研究中，在第一階段（包括91名患者）中，每天一次肌肉注射0.25mL人類胚胎干細(xì)胞 (hESC)，加上每7天兩次靜脈注射1mLhESC，總共8周。在第2階段和第3階段（延長(zhǎng)4周），藥物使用相同的劑量方案，但間隔期為3至6個(gè)月，分別包括66名和38名患者。

最后，在6至12個(gè)月的間隔期后完成了第4階段。該階段的給藥方案與2階段相似，但hESC的靜脈劑量增加了1mL。完成研究方案后，在研究期間，30.2%的參與者獲得了良好的運(yùn)動(dòng)功能，GMFCS評(píng)分為1。治療方案沒(méi)有出現(xiàn)不良并發(fā)癥。

GMFCS評(píng)分的匯總百分比變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，有利于干細(xì)胞治療。由此產(chǎn)生的匯總估計(jì)表明，干細(xì)胞治療后1至6個(gè)月，GMFCS評(píng)分增加了30.7%（95%CI：25.80%至35.69%）。在這方面，異質(zhì)性檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

討論

回顧有效文獻(xiàn)顯示，關(guān)于干細(xì)胞療法改善腦癱療效的研究有限。

根據(jù)文獻(xiàn)檢索，僅進(jìn)行了6項(xiàng)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估CP患者運(yùn)動(dòng)功能狀態(tài)的變化，而大多數(shù)已發(fā)表的報(bào)告僅限于表明CP表現(xiàn)顯著改善的病例報(bào)告。這項(xiàng)研究試圖尋找干細(xì)胞治療有益效果的試驗(yàn)，最終顯示在完成治療方案后1至6個(gè)月內(nèi)，GMFCS評(píng)分改善高達(dá)41.1%。另一方面，不同方案的干細(xì)胞治療，包括自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療或人胚胎干細(xì)胞治療，可能會(huì)導(dǎo)致腦癱患者運(yùn)動(dòng)功能的增強(qiáng)。

然而，考慮到這些評(píng)估試驗(yàn)。事實(shí)上，由于治療方案的差異以及治療階段之間不同的間隙期，研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能的變化存在很大差異。因此，為了在干細(xì)胞治療腦癱患者后實(shí)現(xiàn)有效的綜合運(yùn)動(dòng)功能變化，應(yīng)使用相同的方案進(jìn)行進(jìn)一步的試驗(yàn)。然而，目前的臨床試驗(yàn)和病例報(bào)告可以證明干細(xì)胞治療對(duì)腦癱患者運(yùn)動(dòng)功能的有益影響。

一些臨床前研究檢查了各種類型的干細(xì)胞，如間充質(zhì)干細(xì)胞、雪旺細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞，最終表明這些干細(xì)胞在神經(jīng)再生中具有很高的功能功效。在這方面，使用自體干細(xì)胞移植似乎可以改善腦癱患者殘疾的大部分臨床癥狀。研究表明，移植自體骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞可以改善運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、認(rèn)知和言語(yǔ)能力，并控制腸道和膀胱運(yùn)動(dòng)。

然而，干細(xì)胞對(duì)神經(jīng)恢復(fù)影響的確切機(jī)制仍不清楚。一些生理過(guò)程被認(rèn)為與該恢復(fù)過(guò)程有關(guān)。首先，間充質(zhì)干細(xì)胞可以與神經(jīng)宿主細(xì)胞顯著整合，建立突觸連接，恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞功能。此外，MSC可以產(chǎn)生一些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)受影響區(qū)域受損神經(jīng)組織的恢復(fù)。事實(shí)上，不同類型的干細(xì)胞，例如間充質(zhì)干細(xì)胞，可以分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)譜系。

結(jié)論

有限的現(xiàn)有證據(jù)表明干細(xì)胞對(duì)腦癱患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的治療作用。根據(jù)目前的薈萃分析，臨床試驗(yàn)結(jié)果導(dǎo)致異質(zhì)性結(jié)果的原因可能是使用不同類型的干細(xì)胞、不同的治療方案以及治療階段之間不同的間隙期。總的來(lái)說(shuō)，已發(fā)表的實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)和病例報(bào)告表明干細(xì)胞移植對(duì)改善腦癱患者運(yùn)動(dòng)功能的潛在作用。

參考資料：如何引用：?以運(yùn)動(dòng)功能改善為重點(diǎn)的腦癱干細(xì)胞治療綜述。拱門神經(jīng)科學(xué)。2018；5(1)：e59387。?https://doi.org/10.5812/archneurosci.59387。

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