肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 是一種神經退行性疾病（也被稱為漸凍癥），其特征是上運動神經元和下運動神經元的退化。患者表現出運動和額外運動癥狀。目前尚無治愈方法，這種疾病會在3-5年內導致死亡，主要是由于呼吸衰竭。干細胞療法作為治療神經退行性疾病的一種新的有前途的方法而興起。特別是，間充質干細胞 (MSC) 似乎是最合適的干細胞類型，這要歸功于它們在不同實驗模型中表現出的有益效果、易于獲得以及沒有倫理問題。
在這篇綜述中，意大利研究人員重點關注干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）的臨床試驗的研究，以了解間充質干細胞移植的潛在有益效果。臨床試驗證明了間充質干細胞移植在治療肌萎縮側索硬化癥患者中的可行性和安全性，因為沒有記錄到重大不良事件。但是，僅顯示了部分改進。因此，需要更多的研究和試驗來闡明間充質干細胞在治療漸凍癥中的真正有效性。
目前治療漸凍癥的方法有哪些？
尚未開發(fā)出能夠阻止疾病進展的ALS治療方法。如今，只有2種藥物被食品和藥物管理局 (FDA) 批準用于 ALS治療：利魯唑和依達拉奉。利魯唑是一種谷氨酸鹽拮抗劑，其作用機制尚不完全清楚，但已知可抑制谷氨酸鹽釋放，使電壓依賴性鈉通道失活，并干擾興奮性氨基酸受體激活后的細胞內活動。有趣的是，它能夠延長ALS患者的生存期。Edaravone最近獲得FDA批準，用作抗氧化劑。它被認為是一種自由基清除劑，可以發(fā)揮其減少運動神經元和神經膠質細胞氧化應激的作用。
在開發(fā)新的治療策略的背景下，干細胞療法在治療不同的神經退行性疾病方面取得了可喜的成果。這種方法的假設是能夠分化成神經元細胞的干細胞可以替代退化的神經元。此外，干細胞能夠釋放不同的生長因子，這些生長因子可以創(chuàng)造促進神經保護的微環(huán)境。在這方面，可以使用不同類型的干細胞，間充質干細胞 (MSC) 代表最合適的類型。事實上，MSCs是多能、自我更新的干細胞，其特點是在體外易于獲取和擴展，所有這些特性使間充質干細胞成為細胞治療和再生醫(yī)學干細胞的良好來源。此外，作為成體干細胞，MSC不會面臨與使用胚胎干細胞相關的倫理問題。
間充質干細胞特性
- 在標準培養(yǎng)條件下，它們是塑料貼壁細胞。
- 它們表達CD105、CD73和CD90，但不表達CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79alpha或CD19，以及 HLA-DR表面分子。
- 它們能夠在體外分化成成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞。
MSC可以從各種來源分離，例如骨髓、脂肪組織、臍帶和牙組織。此外，MSC可能分化為不同的譜系，例如神經元細胞、成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。
由于其所有有益特性，間充質干細胞已經在治療不同的神經退行性疾病（例如帕金森病、阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥）方面顯示出可喜的成果。
自體間充質干細胞治療漸凍癥患者是否可行？
事實上，間充質干細胞干細胞療法的一個優(yōu)勢是可以進行自體移植，其中可以從同一患者身上獲得MSC。然而，有必要評估源自ALS患者的MSC是否可用于干細胞治療，以及是否能夠發(fā)揮與從健康供體獲得的MSC相同的作用。
一些研究發(fā)現，與健康的MSCs相比，來自ALS患者的MSCs表現出降低的特性。從ALS大鼠模型 SOD1?G93A中獲得的MSCs在體外顯示其神經保護能力受損。Cho及其同事發(fā)現，ALS患者的MSCs顯示 Oct-4和Nanog以及營養(yǎng)因子ANG、FGF-2、HGF、IGF-1、PIGF、SDF-1 α、TGF-β和VEGF的表達降低，但不是BDNF或ECGF。遷移能力也降低了。這表明來自健康供體的同種異體BMMSCs可能是MSC治療的更好選擇在ALS患者中。
干細胞治療漸凍癥的臨床試驗
在www.clinicaltrials.gov上批準和注冊的幾項臨床試驗評估了MSCs在ALS患者中的管理，但只有其中一些結果可用并公布（表2)。特別是，使用的MSCs是BMMSCs、ADMSCs或同種異體沃頓氏膠質衍生的MSCs，并且還使用了不同的給藥途徑以評估它們的安全性和可能的??應用。
| NCT編號/倫理批準 | 臨床試驗名稱 | 階段 | 細胞類型 | 干細胞移植方式 | 細胞數 | 患者人數 | 地點 | 主要不良事件 | 延緩疾病進展 | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT01759797 | ALS患者間充質干細胞的靜脈移植 | 階段1 | 自體骨髓間充質干細胞 | 靜脈 | 2×106個細胞/kg | 6個 | 伊朗 | 不 | 不 | [ 70 ] |
| NCT01771640 | ALS患者間充質干細胞的鞘內移植 | 階段1 | 自體骨髓間充質干細胞 | 鞘內 | 2×106個細胞/kg | 8個 | 伊朗 | 不 | 不 | [ 70 ] |
| NCT01363401 | 自體骨髓干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的安全性和有效性研究 | 階段 1/2 | 自體骨髓間充質干細胞 | 兩次重復鞘內注射 | 1×106個細胞/kg，范圍48-86×106個細胞 | 8：第一階段；64：第二階段 | 韓國 | 不 | 是的 | [ 71 , 73 ] |
| NCT01609283 | 肌萎縮側索硬化癥鞘內自體間充質干細胞治療的劑量遞增安全性試驗 | 階段1 | 自體ADMSCs | 鞘內 | 第1組：1×107個細胞； 第2組：5×107個細胞； 第3組：5×107個細胞； 第4組：1×108個細胞； 第5組：1×108個細胞（2劑） | 27 | 美國 | 不 | 不 | [ 74 ] |
| NCT01777646 | 肌萎縮性側索硬化癥 (ALS) 患者的自體間充質骨髓基質細胞分泌神經營養(yǎng)因子 (MSC-NTF) | 階段2 | 誘導 BMMSCs 分泌神經營養(yǎng)因子 | 肌肉注射和鞘內注射 | 低劑量：1×10 6 個細胞/kg鞘內注射和24×10 6 個細胞肌內注射；中劑量：1.5×10 6 個細胞/kg鞘內注射和36×10 6 個細胞肌內注射；和高劑量：2 × 10 6 個細胞/kg 鞘內注射和 48 × 10 6 個細胞肌肉內注射 | 14 | 以色列 | 不 | 是的 | [ 75 ] |
| NCT01051882 | ALS患者中自體培養(yǎng)的間充質骨髓基質細胞分泌神經營養(yǎng)因子 (MSCNTF)。 | 階段 1/2 | 誘導 BMMSCs 分泌神經營養(yǎng)因子 | 在 24 個不同部位進行肌肉注射或鞘內注射。 | 1 × 10 6 個細胞/位點（肌內）；1 × 10 6 /kg 細胞（鞘內） | 12 | 以色列 | 不 | 是的 | [ 75 ] |
| NCT02881476 | 肌萎縮側索硬化癥的治療 | 階段1 | 同種異體沃頓氏膠質干細胞 | 鞘內 | 平均劑量為 0.42 × 10 6 個細胞/kg | 43 | 波蘭 | 不 | — | [ 76 ] |
| NCT02881489 | 自體骨髓間充質干細胞治療肌萎縮側索硬化癥 (UwmBmmscALS) | 階段1 | 自體骨髓間充質干細胞 | 鞘內 | 平均值：15 × 10 6 | 30 | 波蘭 | 不 | 是/否 | [ 77 ] |
| 皮埃蒙特大區(qū)倫理委員會 | — | — | 自體骨髓間充質干細胞 | 椎管內 | — | 7 | 意大利 | 不 | — | [ 78 ] |
| 皮埃蒙特大區(qū)倫理委員會 | — | — | 自體骨髓間充質干細胞 | 椎管內 | 范圍：7.0–152 × 10 6 | 9 | 意大利 | 不 | 是的 | [ 79 ] |
| 皮埃蒙特大區(qū)倫理委員會 | — | — | 自體骨髓間充質干細胞 | 椎管內 | 范圍：7.0–152 × 10 6 | 9 | 意大利 | 不 | 是的 | [ 80 ] |
| 注冊號16454-pre21-823；由國家衛(wèi)生研究院和皮埃蒙特地區(qū)倫理委員會、“Maggiore della Carità”和“San Giovanni Bosco”醫(yī)院批準和監(jiān)督 | — | 階段1 | 自體骨髓間充質干細胞 | 椎管內 | 范圍：11.4-120 × 10 6 個細胞 | 10 | 意大利 | 不 | — | [ 81 ] |
| 注冊號 12947-29.3 和 16454-pre21-823；由皮埃蒙特大區(qū)、’Maggiore della Carità’ 和 San Giovanni Bosco 醫(yī)院以及羅馬國立衛(wèi)生研究院的倫理委員會批準和監(jiān)督 | — | 階段1 | 自體骨髓間充質干細胞 | 椎管內 | 范圍：7.0 × 10 6 –152 × 10 6 | 19 | 意大利 | 不 | 不 | [ 82 ] |
| Gennimatas 綜合醫(yī)院和 Hadassah 希伯來大學醫(yī)院的倫理委員會，并在美國國立衛(wèi)生研究院數據庫中注冊 | — | 階段 1/2 | 自體骨髓間充質干細胞 | 鞘內。9 名患者還接受了靜脈 MSCs | 平均 54.7 × 10 6 個細胞。9 名患者還接受了靜脈 MSC：平均 23.4 × 10 6 | 19 | 以色列 | 不 | — | [ 83 ] |
| IRB (HYUH IRB 2006-339) 和韓國食品藥品協會 (KFDA, Bio-47) | — | — | 自體骨髓間充質干細胞 | 鞘內注射（每月兩次） | 每千克1 × 10 6 個細胞 | 37 | 韓國 | — | 是/否 | [ 84 ] |
| EudraCT No. 2011-000362-35; 國家藥物管制研究所和捷克共和國布拉格莫托爾大學醫(yī)院倫理委員會 | — | 階段 1/2a | 自體骨髓間充質干細胞 | 鞘內 | 15 ± 4.5 × 10 6 個細胞 | 26 | 捷克共和國 | 不 | 是的 | [ 85 ] |
| 這項研究得到了伊朗德黑蘭謝法神經科學研究中心 (NSRCsh89-1) 的批準和支持。 | — | 骨髓來源的神經干細胞 | 椎管內 | 5 × 10 6 個細胞 | 8個 | 伊朗 | 不 | 是的 | [ 86 ] | |
| 共和黨研究倫理委員會和神經病學與神經外科實踐中心 | — | — | 致力于神經元分化的自體 BMMSC | 靜脈。通過腰椎穿刺注射神經誘導的 MSC | 未處理細胞：0.5-1.5×10 6 /kg體重；范圍：42-102 × 10 6 個細胞。神經誘導的 MSC：5.0-9.7 × 10 6 個細胞 | 10 | 白俄羅斯 | 不 | 是的 |
臨床試驗一：I期臨床試驗NCT01759797和NCT01771640證實了在ALS患者中靜脈和鞘內注射BMMSCs的安全性和可行性。事實上，在間充質干細胞移植后12個月的隨訪期間，既沒有嚴重不良事件的報告，也沒有報告大腦和脊髓MRI掃描的異常發(fā)現。然而，兩組患者的ALS功能評定量表 (ALS-FRS) 評分和用力肺活量 (FVC) 百分比均顯著降低，表明可以延緩漸凍癥病進展。
臨床試驗二：最近的開放標簽臨床試驗NCT01363401確定了ALS患者兩次重復鞘內注射自體BMMSC的安全性。事實上，僅觀察到短暫和輕微的不良事件，例如發(fā)熱、疼痛和頭痛，但在12個月的隨訪期間沒有記錄到嚴重的不良反應。
臨床試驗三：2期隨機對照試驗NCT01363401表明反復鞘內注射BMMSCs是安全的，并且可能對ALS患者產生至少持續(xù)6個月的臨床益處。ALS患者被隨機分為接受利魯唑的對照組和除利魯唑外接受2次BMMSC注射的組。該研究證明沒有嚴重的治療相關不良事件。
臨床試驗四：27名ALS患者參加了I期劑量遞增安全性試驗NCT01609283。在該試驗中，5種不同的劑量（從1×107到兩劑1×108細胞）的ADMSCs鞘內給藥。結果表明，用ADMSCs進行鞘內治療似乎是安全的。然而，ALSFRS-R問卷顯示所有接受治療的患者的疾病都在持續(xù)進展。值得注意的是，一些患者報告了特定的輕微暫時性主觀臨床改善。
臨床試驗五：鑒于臨床前研究表明神經營養(yǎng)生長因子可提高ALS運動神經元的存活率，在1/2期和2a期臨床試驗NCT01051882和NCT01777646中，MSCs被誘導分泌神經營養(yǎng)因子并鞘內和/或肌內植入ALS患者。發(fā)現該治療是安全且耐受性良好的。大多數不良反應是輕微的和可逆的，不包括嚴重的不良事件。在記錄最多的不良事件中，他們報告了頭痛、發(fā)燒、嘔吐、腿部和背部疼痛以及頸部僵硬。他們發(fā)現實驗室參數沒有顯著變化，例如血細胞計數、生化、腎、肝和甲狀腺功能。MRI在任何患者的注射部位均未顯示明顯的病理學。與治療前相比，在誘導分泌神經營養(yǎng)因子的MSCs移植后6個月內，鞘內或鞘內和肌肉內治療患者的FVC和ALSFRS-R評分的進展率降低。87%被歸類為對ALSFRS-R和FVC有反應者，在治療后6個月進展斜率顯示至少25%的改善。有趣的是， NCT02881476試驗證明了在ALS患者中鞘內注射同種異體沃頓氏膠質衍生的MSCs的安全性。
臨床試驗六：另一項試驗 (?NCT02881489?) 表明，BMMSCs的鞘內給藥是安全的，并且在一組患者中發(fā)揮了臨床益處。
臨床試驗七：馬志尼等人評估了ALS患者脊髓內植入自體BMMSCs的可行性和安全性。沒有患者出現主要不良事件，但僅記錄了可逆的輕微不良事件。此外，未觀察到脊髓體積的改變或異常細胞增殖的其他跡象。在輕微的不良反應中，記錄了肋間疼痛照射和腿部感覺遲鈍，但沒有嚴重的不良反應。MSC植入三個月后，在4名患者的下肢近端肌肉群中觀察到肌肉力量線性下降放緩的趨勢。此外，在2名患者中，同一肌肉群的力量略有增加。在MSC移植后，一些患者觀察到FVC和ALS-FRS的線性下降顯著減慢。沒有觀察到明顯的急性或晚期副作用，并且在長期隨訪后沒有發(fā)現脊髓體積改變或異常細胞增殖。此外，4名患者的FVC和ALS-FRS評分下降顯著減緩，表明干細胞療法可用于治療漸凍癥。
臨床試驗八：最近一項前瞻性、非隨機、開放標簽的I/IIa期臨床試驗評估了自體BMMSCs在ALS治療中的安全性和有效性。鞘內注射BMMSC后，大約三分之一的患者出現輕中度頭痛，與標準腰椎穿刺后觀察到的癥狀相似。沒有記錄到嚴重的不良事件。他們在移植后3個月觀察到ALS-FRS下降的減少，在某些情況下，這種下降會持續(xù)6個月。在大多數患者中，FVC值在9個月內保持穩(wěn)定或高于70%。評估下肢和上肢肌肉力量的無力量表 (WS) 值在MSC給藥后3個月在75%的患者中保持穩(wěn)定。
臨床試驗九：另一項研究評估了骨髓基質細胞衍生的神經干細胞移植治療漸凍癥，并對患者進行了一年的隨訪。該程序被證明是安全的；事實上，沒有患者因手術或嚴重并發(fā)癥而死亡。一名患者在植入后下肢出現暫時性惡化，幾周后有所改善。7例患者在移植后4個月病程穩(wěn)定，5例患者移植后穩(wěn)定8個月后病情惡化。研究表明，椎管內注射骨髓來源的神經干細胞似乎是安全的。
此外，在12個月的隨訪后，與接受標準對癥治療的對照組相比，正常MSC和致力于神經元分化的MSC的聯合給藥顯示能夠減緩疾病進展。
然而，需要涉及更多患者隊列的更大規(guī)模研究才能獲得有意義的結果并真正了解基于MSC的干細胞療法的治療潛力。
結論
間充質干細胞已經在不同的臨床領域顯示出治療潛力。特別是，它們可能發(fā)揮作用，分化為特定細胞類型或通過釋放不同的生長和營養(yǎng)因子。
臨床試驗證實了間充質干細胞移植的安全性，僅顯示ALS臨床評分的部分改善，并且僅其中一些證明在減緩疾病進展方面有效果。出于這個原因，即使最初的結果可能表明間充質干細胞移植可能對漸凍癥有益，但仍需要對更多患者進行更多研究和試驗，以獲得更重要的結果并更好地了解潛在的間充質干細胞作用機制。
主要參考資料：
Gugliandolo A, Bramanti P, Mazzon E. Mesenchymal Stem Cells: A Potential Therapeutic Approach for Amyotrophic Lateral Sclerosis? Stem Cells Int. 2019 Mar 10;2019:3675627. doi: 10.1155/2019/3675627. PMID: 30956667; PMCID: PMC6431432.
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