人類細胞重編程技術(shù)的出現(xiàn)改變了生物醫(yī)學(xué)研究將人類體細胞去分化和重編程為誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）的能力使人們能夠研究活的人類細胞和由iPSCs分化而來的組織，包括構(gòu)成人類大腦的細胞和組織。現(xiàn)在，隨著技術(shù)的進步，已經(jīng)能夠生成和研究多種來源于患者的神經(jīng)元和非神經(jīng)元細胞以及三維腦器官組織。 基于iPSC的研究使人們對許多疾病有了更深入的了解，目前這些方法正越來越多地應(yīng)用于精神疾病的研究。

近期，國際期刊雜志“Schizophrenia Research”發(fā)表了一篇“Harnessing stem cell-based approaches for clinically meaningful discoveries in schizophrenia”（利用干細胞方法在精神分裂癥領(lǐng)域取得具有臨床意義的發(fā)現(xiàn)）的研究綜述。

在本期《精神分裂癥研究》特刊中，我們將介紹來自多個研究小組的一系列有深度的文章，這些小組正積極利用基于iPSC的方法研究精神分裂癥和相關(guān)的精神病性障礙。

利用干細胞方法在精神分裂癥領(lǐng)域取得具有臨床意義的發(fā)現(xiàn)

首先介紹了一些文章，這些文章從人類干細胞的角度對精神分裂癥的病理生理和致病機制進行了深入的闡述，并指出了當前研究的局限性。隨后，編輯導(dǎo)言重點介紹了本期特刊中的兩項研究，它們試圖解決其中一些局限性。總而言之，這項研究清楚地表明，人類干細胞衍生模型可以為加深對精神分裂癥神經(jīng)生物學(xué)的理解和尋找新的治療策略提供一條充滿希望的途徑。

1、利用人類干細胞探索精神分裂癥的致病機制

Sebastian 等人 (2022)在其綜述論文中總結(jié)了過去10年發(fā)表的研究的一些主要發(fā)現(xiàn)，這些研究使用人類誘導(dǎo)多能干細胞來增強我們對精神分裂癥中細胞類型特異性影響的理解。從該總結(jié)中可以清楚地看出，多種細胞類型在整個發(fā)育過程中受到影響，包括：

• 1) 神經(jīng)祖細胞耗竭，
• 2) 神經(jīng)發(fā)生/神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)生缺陷，
• 3) GABA能中間神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、谷氨酸能興奮性神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、腦內(nèi)皮細胞和小膠質(zhì)細胞的形態(tài)改變，這些改變具有功能影響。

最后，這些改變中發(fā)現(xiàn)的一個共同特征是氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，這在使用各種細胞類型的二維細胞培養(yǎng)物以及三維腦類器官中觀察到。然而，線粒體功能是否是該疾病的因果或結(jié)果仍有待確定。

2、基因組學(xué)和干細胞在精神分裂癥治療中的應(yīng)用概述

Choudhary 等人 (2022)在Sebastian 等人 (2022)的綜述基礎(chǔ)上，從人類iPSC研究中遺傳特征的角度回顧了現(xiàn)有文獻。首先，他們強調(diào)，已從精神分裂癥常見或罕見變異研究中鑒定出超過100個基因組位點，這些位點有望幫助理解精神分裂癥的病理生理學(xué)。此外，研究也開始通過鑒定差異表達基因和非編碼RNA來解析精神分裂癥的轉(zhuǎn)錄組圖譜。雖然這些發(fā)現(xiàn)有助于加深我們對精神分裂癥遺傳基礎(chǔ)的理解，但這些基因組變異的致病作用在動物模型中難以重現(xiàn)和復(fù)制。

然而，基于人類iPSC的模型，利用二維神經(jīng)元培養(yǎng)和三維腦類器官，為闡明這些基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥中的機制意義提供了一條充滿希望的途徑。例如，已鑒定出涉及WNT信號失調(diào)、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙的關(guān)鍵細胞和分子通路。作者指出，這些研究主要針對具有不同臨床表型的不同精神病亞型進行，需要進一步研究利用生物學(xué)或行為標記對精神分裂癥患者進行臨床分層。作者還提出，需要進一步改進人類干細胞建模的方法，以重現(xiàn)更真實的體內(nèi)腦環(huán)境。

3、精神疾病中常見和罕見遺傳因素的建模

Muhtaseb和Duan (2022)撰寫了一篇及時的評論，探討了彌合精神疾病遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)與疾病生物學(xué)之間差距的迫切需求。為了對精神病學(xué)中的疾病機制做出因果推斷，作者建議謹慎定義研究問題和實驗系統(tǒng)，并著眼于開展嚴謹且有力的研究。這種方法將使研究人員能夠克服文獻中目前存在的一些局限性，例如干細胞系數(shù)量較少以及單變異/基因研究。因此，建立一個穩(wěn)健且可重復(fù)的疾病模型至關(guān)重要，該模型可以通過CRISPR/Cas9基因編輯和/或單細胞多組學(xué)方法等新方法進行擴展。

他們還建議通過模擬環(huán)境特異性調(diào)控、基因與環(huán)境的相互作用以及線粒體DNA突變來解釋遺傳性缺失的功能效應(yīng)。最后，鑒于精神疾病的多基因性質(zhì)，作者建議通過在人類干細胞中使用多重CRISPR/Cas9編輯來擾亂網(wǎng)絡(luò)，從而對個體風(fēng)險變異/基因進行建模。

4、精神疾病中的線粒體改變

Ni等人（2022）進一步深入研究了線粒體功能障礙在精神分裂癥、重度抑郁癥和雙相情感障礙等精神疾病中的致病作用。為了支持他們的假設(shè)，作者對動物和人類研究進行了全面的文獻綜述，這些研究使用了組織、神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)和干細胞研究，表明線粒體異常會影響神經(jīng)元功能，進而表現(xiàn)為大腦行為紊亂。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)了一系列精神疾病中的線粒體改變，每種疾病的治療方法可能不同。例如，改善線粒體功能的藥物已被證明對一系列精神疾病具有臨床益處，并且根據(jù)動物研究，這些策略可以起到預(yù)防作用。然而，仍需進一步研究以了解線粒體功能障礙在精神疾病中的致病作用并優(yōu)化治療策略。

5、精神分裂癥的突觸功能障礙與認知

Santarriaga等人（2023年）對突觸功能障礙在認知障礙中的作用進行了綜述，并總結(jié)了評估突觸功能障礙在精神分裂癥中作用的人類干細胞研究。 作者指出，遺傳學(xué)、尸體解剖、神經(jīng)影像學(xué)和iPSC研究都有證據(jù)表明，突觸功能障礙可能導(dǎo)致精神分裂癥患者的認知障礙。他們表明，iPSC衍生神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)反映了尸檢數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)的特征，并與全基因組關(guān)聯(lián)研究的證據(jù)相一致。此外，他們承認突觸表型存在變異，這可能是由于正在研究的精神分裂癥患者屬于特定亞型。

他們還指出，利用基于人類iPSC的模型研究與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)的不同細胞和分子通路（如免疫、線粒體和突觸通路功能障礙）的交叉點非常重要。 雖然這些發(fā)現(xiàn)令人振奮，但要更好地了解體內(nèi)外突觸功能障礙的作用以及它如何影響精神分裂癥患者的體內(nèi)認知表現(xiàn)，還需要進一步的工作。

6. 22q11.2缺失攜帶者的臨床、神經(jīng)影像學(xué)和分子學(xué)考慮

Reid 等人 (2022)在其先導(dǎo)研究中貢獻了原創(chuàng)性成果，該研究的對象為由兩例臨床表型各異的22q11.2缺失攜帶者（一例被診斷為自閉癥譜系障礙、輕度智力障礙和精神分裂癥，另一例患有心臟缺陷但無精神疾病診斷）產(chǎn)生的人類iPSC。

基于¹⁸F-DOPA PET成像，兩例均顯示出高水平的多巴胺合成能力。這些細胞系以及來自神經(jīng)正常個體的細胞系被用于從干細胞中發(fā)育中腦多巴胺能神經(jīng)元，以更好地了解與多巴胺神經(jīng)影像學(xué)表型相關(guān)的分子變化，以及這些變化是否獨立于臨床表型而發(fā)生。作者發(fā)現(xiàn)，兩例22q11.2缺失細胞系之間存在與多巴胺代謝和信號傳導(dǎo)相關(guān)的基因表達改變。作者建議，未來的機制研究在選擇用于生成干細胞的供體時應(yīng)考慮臨床、遺傳和分子信息。

7、利用CRISPR/Cas9編輯ZMYND11在精神分裂癥中的生物學(xué)影響

Tordai 等人（2024年）發(fā)表了一項原創(chuàng)性研究成果，利用人類干細胞模型和CRISPR/Cas9編輯技術(shù)研究了新突變在精神分裂癥中的作用。作者使用了一個精神分裂癥病例-父母三人組，其中精神分裂癥患者攜帶鋅指MYND結(jié)構(gòu)域含蛋白11（ZMYND11）的1495C>T無義從頭突變。 ZMYND11與精神分裂癥相關(guān)的生物過程有牽連，在神經(jīng)元中，它是神經(jīng)元分化的抑制因子。 研究人員從這三組細胞中產(chǎn)生了海馬神經(jīng)元祖細胞和齒狀回顆粒細胞。

作者發(fā)現(xiàn)，海馬祖細胞形態(tài)得以保留，但轉(zhuǎn)錄組發(fā)生了變化，神經(jīng)元分化基因上調(diào)，細胞粘附基因下調(diào)。 作者還發(fā)現(xiàn)了功能性改變，在鈣成像實驗中對谷氨酸的反應(yīng)性降低就是證明。 這項概念驗證研究表明，可以利用人類干細胞模型對精神分裂癥的新生突變進行機理研究。

結(jié)束語：精神分裂癥和相關(guān)的精神病性障礙在現(xiàn)象學(xué)、多效性、病因、遺傳學(xué)和基因-環(huán)境相互作用方面極其復(fù)雜。精神分裂癥的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）表明，存在數(shù)百種與疾病診斷相關(guān)的常見變異，但效應(yīng)量非常小。對稀有拷貝數(shù)變異的研究已鑒定出許多具有強效應(yīng)量的基因，但這些遺傳差異很少見，并不一定能重現(xiàn)絕大多數(shù)患者的潛在疾病過程。基于iPSC的細胞模型，結(jié)合基因編輯和多組學(xué)研究中的尖端方法，為創(chuàng)新實驗研究提供了廣泛的機會。

然而，導(dǎo)致精神病的人腦中微妙而細微的差異并不適合簡單的還原模型。要將干細胞治療精神分裂癥基礎(chǔ)研究的最新進展轉(zhuǎn)化為臨床上有意義的進展，需要采取多管齊下的合作方式，包括實驗室和臨床之間的動態(tài)交流和合作。更深入地認識臨床的復(fù)雜性，結(jié)合對明確定義的患者的體內(nèi)和體外平行研究，可以更細致地了解精神病性障礙各個臨床領(lǐng)域背后的生物學(xué)原理。

參考資料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0920996424003773#bb0165

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