目前，全球有數千萬人患有阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經退行性疾病。不幸的是，隨著世界人口老齡化，許多此類疾病的發病率將繼續上升，預計到2050年將增加一倍以上。盡管對疾病發病機制的研究和理解日益深入，但目前只有少數治療方法可用，而且所有這些治療方法都只能提供短暫的益處。因此，迫切需要開發新的疾病改良療法來預防或減緩這些使人衰弱的疾病的發展。

越來越多的臨床前研究表明，神經干細胞 (NSC) 移植可能為神經退行性疾病提供一種有希望的新治療方法。雖然最初對這一策略的興奮主要集中在使用NSC來替換退化的神經元，但最近的研究表明神經干細胞介導的神經營養因子變化是治療效果的主要機制。

在這篇簡短的評論中，我們將討論最近的研究，該研究考察了神經干細胞在神經退行性疾病模型中為受疾病影響的神經元群和突觸提供營養支持的能力。然后，我們還將討論在基于神經干細胞的神經退行性疾病療法轉化為潛在臨床試驗之前仍然存在的一些關鍵挑戰。

神經營養支持成為神經干細胞移植治療神經退行性疾病關鍵性作用！

研究人員最初假設神經干細胞可能只能作為涉及相對局灶性神經變性的疾病的治療方法進行實際開發。例如，以黑質致密部內多巴胺能神經元丟失為主要特征的PD是開發神經元替代范例的絕佳候選疾病。

雖然這種方法的發展不斷推進，但事實證明神經元替代的概念比最初預期的要復雜得多。例如，移植的干細胞需要在成人大腦中存活，并從較小的初始注射部位遷移到目標區域。然后，它們需要高保真度地分化為適當的神經元亞型，例如多巴胺能神經元。也許最具挑戰性的是，這些移植的細胞隨后需要投射到適當的目標神經元并形成適當的突觸連接。

在PD領域，這導致大多數研究轉而將細胞移植到多巴胺能神經支配的目標紋狀體，而不是患病神經元通常所在的黑質。對于表現出更廣泛的病理和多個大腦區域不同神經元亞型丟失的其他神經退行性疾病（如AD），這種神經元替代模式變得更具挑戰性。那么神經干細胞怎樣才能成為這些更復雜的神經退行性疾病的合理療法呢？

正如我們將要討論的，最近的研究表明，在臨床前模型中，神經干細胞移植后最顯著的恢復可能是通過調節神經營養系統介導的。事實上，越來越多的研究發現，神經干細胞分化為支持性神經膠質細胞亞型（如星形膠質細胞），這些亞型可以產生關鍵的生長因子來影響突觸可塑性和神經元功能，并調節腦血管化和能量，可能在功能恢復中發揮重要作用（圖1）。

最初，許多人嘗試使用NSC進行神經元替換，理論認為神經元分化（神經元；綠色）后的細胞將與宿主神經回路（藍色）整合，以替換在AD、PD 或其他神經退行性疾病過程中死亡的神經元。然而，實現這一目標的工作已被證明具有挑戰性，結果喜憂參半。最近的研究表明，神經營養因子（BDNF、GDNF、IGF-1、NGF）的內源性分泌（中間，橙色）或遺傳過度表達（右，紫色）可能為基于NSC的治療方法提供替代且可能更有前景的方法。分泌神經營養因子的移植NSC能夠增加突觸可塑性，增強長期增強作用，并促進神經元存活，從而共同改善認知和運動能力。

中樞神經系統疾病中的神經營養因子和潛在治療方法

從發現第一個神經營養因子——神經生長因子 (NGF) 開始，半個多世紀前，研究人員已經確定了大約50種此類因子，它們可以影響中樞和周圍神經系統細胞的生長、存活和穩態功能。中樞神經系統內研究最突出的神經營養因子包括NGF、腦源性神經營養因子 (BDNF)、神經膠質細胞系源性神經營養因子 (GDNF) 和胰島素樣生長因子1 (IGF-1)。這些神經營養因子及其受體在人類和嚙齒動物的中樞神經系統中均有高度表達），研究表明這些因素在樹突棘的生長和穩定、突觸可塑性、長期增強、神經元和神經膠質細胞的存活以及學習和記憶中起著關鍵作用。

許多最常見的神經退行性疾病都存在神經元和突觸丟失、認知障礙和炎癥等共同問題，這使得研究人員推測，基于神經營養的療法可能能夠成功治療這些使人衰弱的疾病。然而，如果通過外周給藥，許多神經營養因子無法有效穿過血腦屏障，而直接注射神經營養肽或通過基因療法過度表達迄今為止都表現出重大的缺點和挑戰。由于NSC能產生多種神經營養因子并能廣泛遷移，許多研究小組開始研究將其用作神經營養因子的潛在運載載體。

神經干細胞移植治療阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是與年齡相關的神經退行性疾病的最常見病因，僅在美國就有超過500萬人受其影響。阿爾茨海默病的特征是記憶和認知能力逐漸喪失，導致無法進行日常活動，最終導致死亡。盡管阿爾茨海默病在100多年前就已流行并首次被發現，但目前仍沒有針對阿爾茨海默病的疾病改良療法，目前批準的藥物只能提供輕微的癥狀緩解，而不能顯著改變疾病的進程。

從病理學上講，AD的特征是廣泛的突觸和神經元丟失、炎癥，以及兩種標志性蛋白質聚集體（稱為斑塊），由β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 和過度磷酸化的tau組成的神經原纖維纏結。

目前流行的關于AD的理論認為，由于過量產生或清除受損而導致的淀粉樣蛋白聚集，會引發一系列病理級聯事件，包括tau過度磷酸化、炎性神經膠質增生以及突觸和神經元丟失。

盡管AD病理遍布整個大腦，但某些對學習和記憶很重要的區域（如海馬體、內嗅皮層和基底前腦）受到的影響比其他區域更嚴重。重要的是，在AD患者和動物模型中觀察到神經營養因子表達減少和神經營養因子軸突運輸受損，這可能在突觸和神經元丟失中發揮重要作用。因此，恢復這些丟失的神經營養因子是一個有吸引力的治療目標，尤其是考慮到神經營養因子在突觸可塑性、神經元健康以及學習和記憶中的作用已得到充分證實。

2009年，加利福尼亞大學神經生物學和行為學系和記憶障礙和神經系統疾病研究所證明NSCs在AD小鼠模型中提供神經營養支持的潛在益處。3xTg-AD小鼠除了突觸缺陷和認知能力受損外，還會出現淀粉樣蛋白和tau病理變化，我們利用3xTg-AD小鼠發現，將小鼠間充質干細胞雙側移植到老年3xTg-AD小鼠的海馬中可挽救海馬依賴性學習和記憶。

我們還進一步證實，神經干細胞移植改善了海馬突觸密度，為認知能力的改善提供了潛在的結構基礎。有趣的是，淀粉樣蛋白和tau的水平在NSC移植后沒有變化，這表明神經干細胞移植可能針對的是AD神經元功能障礙的下游方面，但也意味著這種方法可能會給已有大量病理變化的患者帶來益處。

一項體外研究還觀察到了更多證據，支持使用NSC來產生神經營養因子并克服AD病理，該研究表明，經過改造以產生高水平BDNF、GDNF或IGF-1的NSC能夠挽救淀粉樣蛋白引起的神經元毒性并增強膽堿能功能。綜合這些體內和體外結果，已經開始為基于神經干細胞的AD療法奠定基礎，旨在恢復受疾病病理嚴重影響的大腦區域中丟失的神經營養因子信號傳導。

然而，在將這些發現轉化為臨床試驗之前，顯然需要進一步開展工作，包括在適當的AD小鼠模型中測試人類NSC。可能面臨的重大挑戰是確定產生高水平這些神經營養因子的臨床級NSC，或者確定安全的方法來對NSC進行基因改造以產生這些神經營養因子。

神經營養因子和帕金森病

帕金森病是一種使人衰弱的神經退行性疾病，其特征是運動功能受損。患者通常表現出標志性的運動表型，包括震顫、運動緩慢或過度僵硬以及難以發起運動。不幸的是，多達70%的PD患者在患病期間還會患上帕金森病癡呆癥 (PDD)。雖然左旋多巴等PD療法比目前用于治療AD的療法有效得多，但目前還沒有針對PD的疾病改良療法，左旋多巴療法的有效性通常會隨著時間的推移而降低，并導致越來越嚴重的副作用。

從病理學角度來看，帕金森病的特征是黑質中多巴胺 (DA) 神經元的損失，黑質是中腦核，投射到紋狀體，在運動的啟動和控制中起著不可或缺的作用。

因此，紋狀體表現出DA神經支配的急劇喪失。在大多數情況下，帕金森病的另一個特征是標志性蛋白質聚集體（路易氏體）的積累，這種聚集體由突觸前蛋白質α-突觸核蛋白組成，聚集成不溶性神經元內含物。

由于PD中神經元丟失的相對局部性，該疾病被認為是干細胞治療的理想候選對象，目的是使用神經干細胞來替換死亡和垂死的多巴胺能神經元。

一些研究探討了將過表達GDNF或其他神經營養素的NSCs單獨移植到脊髓灰質炎動物模型中可能產生的有效療法。

• 其中一項研究使用了類似的帕金森病病變模型，發現過表達GDNF的小鼠NSCs可防止黑質中DA神經元的退化，并減少行為障礙。為了將這些早期努力轉化為臨床試驗。
• Clive Svendsen及其同事領導的一系列研究還考察了經修飾以過度表達各種神經營養素的胎源性人類NSCs是否能夠保護DA神經元并挽救運動障礙。在其中一項研究中，該研究小組發現，移植過表達IGF-1或GDNF的人類NSCs足以挽救脊髓灰質炎大鼠病變模型的運動表型。此外，表達IGF-1和GDNF的神經干細胞移植均可減少黑質中內源性DA神經元的喪失。

有趣的是，盡管表達IGF-1的NSCs存活率明顯高于表達GDNF的NSCs，但經兩種生長因子修飾的NSCs都能帶來同等的行為恢復和神經元存活率。此外，只有表達GDNF的NSCs才會使細胞周圍紋狀體中的DA神經元纖維得以保留或恢復，這表明GDNF影響行為的機制可能比IGF更適合治療開發。

在第二項研究中，作者在非人靈長類動物的帕金森病模型中僅使用了表達GDNF的細胞，結果發現在病理較輕的動物中進行移植后，疾病的嚴重程度略有改善，而且這種移植與移植物周圍多巴胺能纖維的增加有關。

綜上所述，多巴胺細胞死亡動物模型的證據無疑支持神經營養因子產生NSC可用于治療PD。

神經營養因子和亨廷頓氏病

亨廷頓氏病是一種顯性遺傳的進行性神經退行性疾病，會導致認知和運動功能受損，最終導致死亡。亨廷頓氏病是由亨廷頓氏病基因內三聯體重復DNA序列的擴增引起的，該擴增導致產生一種突變蛋白，其中含有擴大且致病的多聚谷氨酰胺束。

亨廷頓氏病癥狀通常在35-40歲左右開始出現，并持續進展，最終導致在癥狀出現后15-20年死亡。病理學上，亨廷頓氏病患者表現出神經元和突觸丟失，影響紋狀體的中等棘狀GABA能中間神經元，但隨著病情的進展，也會導致皮質和其他大腦區域的退化。

鑒于亨廷頓氏病最初發生的區域特異性退化，研究人員推測NSC移植可能提供一種可行的治療方法。

與PD和AD一樣，神經營養因子在亨廷頓氏病患者大腦中的表達顯著降低。此外，研究發現，神經營養因子對于亨廷頓氏病神經毒素模型中紋狀體神經元的存活至關重要。

與在PD模型中測試的策略類似，幾個研究小組在將NSC系移植到亨廷頓氏病動物模型之前，已經在NSC系中過度表達了神經營養因子。其中一項研究比較了過度表達NGF或BDNF的NSC在喹啉酸損傷亨廷頓氏病模型中挽救紋狀體神經元變性的能力。

這項研究發現，表達NGF的NSC可以挽救中等棘狀中間神經元和膽堿能紋狀體中間神經元，并且還能減輕炎癥跡象。有趣的是，BDNF過度表達NSC對本研究中的任何一個終點都幾乎沒有影響。另一個使用轉基因亨廷頓氏病模型的研究小組的報告發現，利用GDNF過度表達NSC也得到了類似的結果。這項研究的作者發現，與未經改造的NSC相比，GDNF過度表達的NSC不僅可以挽救紋狀體神經元的丟失，而且還可以防止運動功能下降。

綜合考慮亨廷頓氏病中神經元丟失的區域特異性以及在臨床發作前預測疾病的能力，表明神經干細胞介導的神經營養因子遞送可能為亨廷頓氏病提供一種有希望的潛在治療方法。

結論

本篇小型綜述中討論的研究支持了以下結論：神經干細胞介導的神經營養因子遞送（無論是通過內源性產生還是過度表達）都可以為治療多種神經退行性疾病提供可行的方法。

綜合起來，綜述中討論的研究已開始深入了解神經干細胞移植作為治療多種神經退行性疾病的潛在療法。許多神經干細胞移植研究最初側重于替換死亡或瀕死細胞，然而，越來越多的研究表明，神經干細胞介導的神經營養支持調節可能提供許多額外的重要益處。

雖然仍存在許多挑戰和問題，但本綜述中詳述的工作帶來了希望，即神經干細胞移植有朝一日可能為這類破壞性的神經退行性疾病提供真正的疾病改良療法。

參考資料：Marsh SE, Blurton-Jones M. Neural stem cell therapy for neurodegenerative disorders: The role of neurotrophic support. Neurochem Int. 2017 Jun;106:94-100. doi: 10.1016/j.neuint.2017.02.006. Epub 2017 Feb 20. PMID: 28219641; PMCID: PMC5446923.

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