神經(jīng)干細胞移植是一種治療手段，它涉及到將神經(jīng)干細胞（neural stem cells，NSCs）移植到宿主體內(nèi)，以修復和替代受損的腦組織。以下是關于神經(jīng)干細胞移植的一些關鍵點：
- 定義：神經(jīng)干細胞是指來源于神經(jīng)組織或能分化為神經(jīng)組織，具有自我更新能力和多向分化潛能的一類細胞。它們可以分化成神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形細胞。
- 過程：移植入宿主體內(nèi)的神經(jīng)干細胞能夠向神經(jīng)系統(tǒng)病變部位趨行、聚集，并能夠存活、增殖、分化為神經(jīng)元和/或膠質(zhì)細胞，從而促進宿主缺失功能的部分恢復。
- 應用：神經(jīng)干細胞移植在治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有潛在的應用價值，包括帕金森病、腦卒中、阿爾茲海默癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、脊髓損傷等。它們可以作為基因治療的載體，用于顱內(nèi)腫瘤和其他神經(jīng)疾病的治療。
- 優(yōu)勢：神經(jīng)干細胞移植的優(yōu)勢在于它們可以在體外快速擴增以滿足移植所需的細胞數(shù)量，并且可以根據(jù)擬移植部位的細胞類型及細胞結(jié)構(gòu)特異性，在體外使其分化成與受者部位細胞類型及構(gòu)成相似的細胞群體后再行移植。
- 臨床應用：神經(jīng)干細胞移植已經(jīng)在一些臨床研究中顯示出潛力，例如在帕金森病模型的鼠腦中移植神經(jīng)干細胞，可以修復損毀的腦組織并減輕震顫癥狀。此外，神經(jīng)干細胞移植也被用于治療腦缺血性中風，因為它們可以彌補內(nèi)源性神經(jīng)元的缺陷，提高炎癥微環(huán)境中的細胞存活率。
綜上所述，神經(jīng)干細胞移植是一種具有前景的治療手段，它通過利用神經(jīng)干細胞的自我更新和分化能力來修復受損的神經(jīng)組織，為多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了新的可能性。
在這里，我們討論了用于生產(chǎn)臨床應用細胞療法的可用神經(jīng)干細胞來源的優(yōu)點和缺點。我們回顧了現(xiàn)有的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)。并討論目前神經(jīng)干細胞移植的臨床研究方向。
什么是神經(jīng)干細胞？
神經(jīng)干細胞（neural stem cells, NSCs）是指具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的能力，能自我更新并能提供大量腦組織細胞的細胞群。
狹義的神經(jīng)干細胞是指成體神經(jīng)干細胞，指的是分布于胚胎及成人中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的干細胞。簡單的說，就是在成年哺乳動物的大腦中分離出來的具有分化潛能和自我更新能力的母細胞，它可以分化各類神經(jīng)細胞，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。
我們所講的神經(jīng)干細胞指的就是成體中存在于腦中的中樞神經(jīng)干細胞，其實在外周也有一些“神經(jīng)干細胞”稱為“神經(jīng)嵴干細胞”，可以分化成外周神經(jīng)細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和施旺細胞，還可橫向分化成色素細胞和平滑肌細胞（這個也叫轉(zhuǎn)分化）。
NSC有可能遷移到受損區(qū)域以促進功能和結(jié)構(gòu)組織修復。此外，NSC具有分泌可刺激內(nèi)源性修復機制的營養(yǎng)因子（例如膠質(zhì)細胞源性和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）的能力。與間充質(zhì)干細胞（MSC）類似，NSC可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，神經(jīng)干細胞移植已被證明可以抑制T細胞增殖。所有這些特性使得NSC對于再生療法具有吸引力，特別是考慮到自我修復能力有限以及大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 疾病缺乏有效的治療方法。
到目前為止，大多數(shù)臨床試驗都使用胎兒NSC（fNSC），但來自其他來源（例如多能干細胞（PSC）的 NSC也越來越多地進入臨床階段。此外，原發(fā)性NSC的新來源，例如脊柱裂的腦脊液 (CSF) 或腦室內(nèi)出血 (ICVH) 早產(chǎn)兒的腦脊液 (CSF) 已被報道，并且可能在不久的將來可用（圖1）。
CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；PSC：多能干細胞；fNSC：胎兒神經(jīng)干細胞，CSF：腦脊液；Gz-NSC：生發(fā)區(qū)神經(jīng)干細胞；NTD：神經(jīng)管缺陷；iPSC：誘導多能干細胞；ESC：胚胎干細胞；pESC：孤雌生殖干細胞；ntESC：核移植胚胎干細胞；iNSC：誘導神經(jīng)干細胞。
神經(jīng)干細胞（NSC）的主要來源：
來源于神經(jīng)組織：目前從哺乳動物胚胎期大部分腦區(qū)、成年期的腦室下區(qū)、海馬回的顆粒下層、脊髓等部位均成功分離出神經(jīng)干細胞
來源于胚胎：胚胎干細胞、胚胎生殖細胞等細胞的定向誘導分化而來。
來源于血液系統(tǒng)：骨髓間質(zhì)干細胞、成年多能祖細胞及臍血細胞。
來源于永生化細胞系：C17.2細胞系、MHP36細胞系、NT2細胞系
體核細胞轉(zhuǎn)移技術獲得神經(jīng)干細胞：將體細胞核植入去核的卵母細胞漿中。
4種來源的神經(jīng)干細胞的優(yōu)缺點
| 來源 | 優(yōu)點/特點 | 缺點/風險 | 臨床研究 |
| 人流產(chǎn)胎兒胎腦海馬組織 | 純度活性最高，生物學功能最強 | 來源限制，無法量產(chǎn)倫理問題 | 有 |
| IPS細胞誘導分化 | 自體來源，無倫理限制可量產(chǎn) | 技術性太強，純度待定，有一定致瘤性風險 | 有 |
| 間充質(zhì)干細胞誘導分化 | 可量產(chǎn) | 純度和神經(jīng)干生物學功能難評估，存在誘導分化技術風險 | 無 |
| 胚胎干細胞誘導分化 | 可量產(chǎn) | 倫理問題，來源稀少,存在誘導分化技術風險 | 有 |
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)干細胞
從人胎兒神經(jīng)外胚層中分離出NSC
迄今為止進行的大多數(shù)臨床試驗都采用從人類胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和/或脊髓）獲得的NSC（表格1）。大多數(shù)情況下，組織是從選擇性終止妊娠中收集的，這引起了重大倫理問題，并受到許多人基于道德和宗教理由的反對。反墮胎活動人士提出了使用胎兒組織可能鼓勵婦女墮胎的想法，盡管沒有證據(jù)表明使用胎兒組織用于治療或商業(yè)目的會增加選擇墮胎的數(shù)量。然而，fNSC的使用存在社會爭議并受到嚴格監(jiān)管，在一些國家被禁止。
使用自然流產(chǎn)中的fNSC可以部分繞過這些問題，但這些流產(chǎn)很少見且不可預測，因此很難規(guī)劃有效擴大規(guī)模的程序。此外，來自自然流產(chǎn)胎兒的細胞可能含有嚴重的遺傳缺陷，需要在細胞分離之前進行仔細的篩選和選擇（例如，僅使用由創(chuàng)傷引起的流產(chǎn)）。
與早期移植試驗相比，胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織在解剖后立即移植到患者體內(nèi)以確保活力，而fNSC體外培養(yǎng)的優(yōu)化解決了使用新鮮組織的許多主要供應和后勤障礙。另一方面，包括體外細胞擴增步驟，將fNSC的監(jiān)管分類更改為藥品 (FDA/EMA)，并隨之要求遵守當前的良好生產(chǎn)規(guī)范 (GMP) 和其他法規(guī)。
從腦脊液中分離出神經(jīng)干細胞
我們和其他人最近報道，原發(fā)性神經(jīng)干細胞可以從被診斷患有嚴重腦室內(nèi)出血 (IVH) 或神經(jīng)管缺陷 (NTD) 的嬰兒的CSF中分離出來，收集用于診斷或治療目的。
我們最近證明，神經(jīng)干細胞可以很容易地從收集的CSF中回收，并且細胞可以有效地擴增和儲存，并且不會致瘤。
從活檢和尸檢材料中分離出神經(jīng)干細胞
NSC也可以從成人和胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)活檢或尸檢標本中分離出來。它們已從不同的大腦區(qū)域中分離出來，包括皮質(zhì)、室下區(qū)、海馬體、中腦和脊髓。
多能干細胞衍生的神經(jīng)干細胞
NSC也可以通過多能干細胞(PSC)的分化獲得。人PSC可以源自囊胚期胚胎（胚胎干細胞，ESC）的內(nèi)細胞團，通過未受精卵母細胞的化學激活（孤雌生殖干細胞，pESC）或核移植（ntESC）獲得或通過體細胞的表觀遺傳重編程產(chǎn)生具有一組確定的轉(zhuǎn)錄因子的細胞（誘導多能干細胞，iPSC）（圖1）。
誘導神經(jīng)干細胞
誘導從體細胞類型直接重編程為NSC (iNSC)，無需經(jīng)過多能狀態(tài)，可以通過使用特定的轉(zhuǎn)錄因子 (TF) 以及有時借助藥理化合物來實現(xiàn)。這個過程會導致給定細胞類型的轉(zhuǎn)錄組譜發(fā)生變化，并獲得另一種細胞類型的轉(zhuǎn)錄譜，從而失去其自身的表型。最初的研究遵循山中伸彌的策略，將成纖維細胞直接重新編程為神經(jīng)元。這提供了一種利用強制外源基因表達來獲得NSC的新策略，但所得神經(jīng)細胞僅分裂幾次。
人神經(jīng)干細胞移植的臨床研究方向
1、帕金森病
目前神經(jīng)干細胞移植技術應用到臨床研究中的應用最多的是帕金森病。
帕金森病 (PD) 是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，與運動和非運動功能障礙有關。PD涉及黑質(zhì) (SN) 中多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元的丟失。目前建立的治療方法包括藥物治療和深部腦刺激，可以暫時改善癥狀，但不能治愈該疾病。因此，在過去的二十年里，細胞替代療法至少在實驗中已證明是PD患者和PD動物模型的潛在治療方法。
PD患者的室管膜下區(qū)、顆粒下區(qū)和嗅球的神經(jīng)前體細胞/NSCs數(shù)量在死亡后有所減少，提示PD患者神經(jīng)前體細胞/NSCs的產(chǎn)生受損，這是多巴胺能的結(jié)果神經(jīng)喪失。這表明NSC/神經(jīng)祖細胞與PD之間存在密切關系。
因此，神經(jīng)干細胞移植可能成為治療帕金森病的一種新的神經(jīng)功能恢復策略。神經(jīng)干細胞移植可以融入中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍環(huán)境，建立適當?shù)奈h(huán)境，增強多巴胺能神經(jīng)傳遞。神經(jīng)干細胞可以通過識別微環(huán)境中靶標的細胞和非細胞區(qū)域來分化為多巴胺能細胞。通過將分化的多巴胺能神經(jīng)元整合到現(xiàn)有的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路中，可以緩解PD的癥狀。
2、腦卒中
缺血性卒中是威脅人類健康的主要疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率等特點。靜脈溶栓治療和血管內(nèi)治療是目前治療急性腦梗死最有效的方法，但治療時間窗短，易出現(xiàn)出血并發(fā)癥。多種神經(jīng)保護藥物在動物實驗中被證實有效，而臨床試驗結(jié)果卻不盡如人意。
不同類型的干細胞如胚胎干細胞(embryonic stem cells, ESCs)?間充質(zhì)干細胞?誘導性多能干細胞和神經(jīng)干細胞(neural stem cells,NSCs)，作為缺血性卒中后的細胞替代療法被廣泛研究，使腦梗死患者的神經(jīng)修復成為可能?
NSCs作為一種具有自我更新能力的多能細胞，主要通過以下兩種方式治療缺血性卒中:
(1)通過內(nèi)源性神經(jīng)再生使神經(jīng)細胞活化;
(2)通過外源性NSCs移植,發(fā)揮細胞替代和旁分泌效應等多種功能,促進神經(jīng)再生與修復?
3、漸凍癥
漸凍癥全稱為肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) ，目前是無法治愈的：利魯唑和依達拉奉是唯一獲準用于治療ALS的藥物，但它們的療效不大。干細胞作為無法治療的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是ALS的新型治療劑，前景廣闊。
我們和其他團體先前的研究已經(jīng)證明，人類神經(jīng)干細胞 (hNSC) 有能力與腦組織整合，并在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嚙齒動物模型中顯示出治療效果：這些研究表明，移植后，hNSC的后代能夠有效地整合到宿主腦實質(zhì)中并在其中存活，可能通過旁觀者效應引發(fā)有益作用，包括釋放生長因子和免疫調(diào)節(jié)。
2019年，國際期刊雜志《Stem Cells Transl Med》發(fā)表了一篇《肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥椎管內(nèi)注射神經(jīng)干細胞I期臨床試驗結(jié)果：長期結(jié)果》的文獻綜述。
結(jié)果表明源自自然流產(chǎn)的捐贈胎兒的非永生化人類神經(jīng)干細胞提供了一種高度可重復和標準化的良好生產(chǎn)規(guī)范生產(chǎn)方法。這種方法為漸凍癥提供了一種可行且安全的治療方法。
4、阿爾茨海默病（老年癡呆癥）
阿爾茨海默癥是一種復雜的疾病，病因至今尚無定論。
醫(yī)學上普遍認為它可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素（包括生物和社會心理因素）的作用下才發(fā)病。從目前研究來看，該病的可能因素有家族史、頭部外傷、重金屬污染、氧化應激壓力、甲狀腺病、病毒感染等。
但令人遺憾的是，目前全球醫(yī)學界對這種病仍束手無策，沒有能夠治愈阿爾茲海默癥的特效藥及治療。僅有的幾種藥物只能在一定程度上改善患者的認知功能。針對阿爾茲海默病的治療只能早期控制一些癥狀，但是不能阻斷病情的進展，開發(fā)新的治療方法，已迫在眉睫。
近年來，干細胞移植治療神經(jīng)退行性疾病越來越受到關注。干細胞移植對神經(jīng)退行性疾病發(fā)展過程中的多個緩解具有干預作用，如修復受損突觸、調(diào)節(jié)炎性反應和神經(jīng)保護等。目前，最常用于治療神經(jīng)退行性疾病的干細胞類型有NSCs、間充質(zhì)干細胞（MSCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）等。其中，神經(jīng)干細胞移植治療阿爾茨海默病被認為具有巨大潛力，可能在多個環(huán)節(jié)起作用，如保護毛細血管、減少Aβ和tau沉積、緩解炎性反應和促進神經(jīng)發(fā)生等。
2023年10月，來自中國天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院趙嵐團隊在《中國神經(jīng)再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上發(fā)表了題為“Neural stem cells promote neuroplasticity: a promising therapeutic strategy for the treatment of Alzheimer’s disease”的綜述。
該綜述發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)可塑性可在整個生命期存在，且隨著年齡的增長而其能力不斷下降，且在衰老和阿爾茨海默病患者中受損明顯。因此，促進神經(jīng)可塑性可能是緩解阿爾茨海默病的一個有前途的策略。神經(jīng)干細胞不僅能減輕淀粉樣蛋白β和tau蛋白水平，也能促進突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生以修復哺乳動物大腦的微環(huán)境，這被認為是改善阿爾茨海默病有巨大潛力的新療法。
結(jié)論
神經(jīng)干細胞移植的治療潛力已得到科學界的廣泛認可，但迄今為止進行的臨床研究結(jié)果表明，要提高其療效還需要進一步的研究。胚胎來源存在爭議且受到嚴格監(jiān)管，阻礙了研究的進展。iPSC衍生的神經(jīng)干細胞被認為是開發(fā)細胞療法的一個有前途的來源，因為它們不會帶來倫理問題，而且是一種可擴展的 “取之不盡 “的來源。
參考資料：Fernandez-Mu?oz B, Garcia-Delgado AB, Arribas-Arribas B, Sanchez-Pernaute R. Human Neural Stem Cells for Cell-Based Medicinal Products. Cells. 2021 Sep 9;10(9):2377. doi: 10.3390/cells10092377. PMID: 34572024; PMCID: PMC8469920.
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