新型冠狀病毒不斷演變的突變繼續(xù)加劇大流行。該病毒會影響人類呼吸系統(tǒng)以及其他身體系統(tǒng)，導致該疾病的幸存者出現(xiàn)多種后遺癥，表現(xiàn)為后COVID-19綜合征或長期COVID-19。

新冠后遺癥有哪些？

COVID-19最常見的臨床表現(xiàn)包括輕度或中度呼吸道癥狀，這些癥狀可迅速導致更嚴重的并發(fā)癥，如急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、肺炎、心律失常、多器官損傷甚至死亡。感染患者的肺纖維化風險大大增加，甚至在感染解決后也可能持續(xù)存在。除了肺部癥狀外，有證據(jù)表明，COVID-19還可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起COVID后的臨床表現(xiàn)，如頭痛、惡心、嘔吐，并可能導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，從而導致多種疾病給幸存者帶來后遺癥，嚴重影響他們的生活質量。這些后遺癥被稱為COVID-19后綜合癥，患者被描述為COVID-19長途運輸者。

干細胞療法治療新冠后遺癥安全有效，臨床進展如何？

從首次癥狀出現(xiàn)到12周以上，COVID-19后綜合征的表現(xiàn)可能長達三周。一般來說，這組患者可分為可能有嚴重后遺癥（如血栓栓塞并發(fā)癥）的患者和臨床表現(xiàn)非特異性、常以乏力和氣短為主的患者。無論哪種情況，由于缺乏有效和長期的治療方案，COVID-19幸存者的生活質量都會受到負面影響。

目前治療新冠后遺癥的方法有哪些？

目前，尚無特定的治療干預措施可以成功改善這些COVID-19長途運輸者殘留的感染后臨床表現(xiàn)。可用的治療方案包括抗病毒藥物、抗炎免疫介導療法、抗生素、全身性皮質類固醇和恢復期血漿療法；然而，這些方法僅提供支持性治療，對傳播或持續(xù)的長期癥狀影響有限甚至沒有影響。因此，迫切需要找到有效的預防、治療方法和/或藥物來幫助調節(jié)受損的免疫系統(tǒng)，從而改善COVID-19感染后的殘留影響。

在全球范圍內(nèi)，間充質干細胞通過提供針對免疫攻擊相關損傷的保護以及修復機制，已成為治療自身免疫性疾病和傳染病的有前途的工具。間充質干細胞以其調節(jié)免疫系統(tǒng)、抑制炎癥和細胞因子風暴的能力而聞名。間充質干細胞的組織修復已被證明可以直接發(fā)生或通過旁分泌因子的釋放發(fā)生。間充質干細胞釋放抗炎和抗凋亡分子，因此可以保護受損組織。

間充質干細胞還被證明可以通過抑制免疫反應以及在修復過程中分化為II型肺泡上皮細胞來有效治療急性和慢性炎癥性肺部疾病。T細胞增殖的抑制是間充質干細胞的一個關鍵免疫調節(jié)特征，同時它們也具有抑制免疫反應和減弱繼發(fā)性損傷機制的能力。然而，間充質干細胞療法治療新冠病毒后遺癥的安全性和臨床療效仍有待確定。

干細胞療法治療新冠后遺癥安全有效？臨床案例進展如何？

近日，美國希望生物科學公司在《Stem Cell Research&Therapy》發(fā)表一項利用Hope Biosciences的自體脂肪源性間充質干細胞 (HB-adMSC) 來評估間充質干細胞療法治療新冠后遺癥的安全性和有效性，以改善與COVID-19后綜合征相關的體征和癥狀的論文。

方法：十名符合條件的患有COVID-19后綜合癥的受試者參加了為期40周的計劃，他們在第0、2、6、10和14周分別接受5次靜脈輸注2×108自體HB-adMSC，并進行隨訪在第18周開始，在第40周研究結束。

安全性評估包括不良事件和嚴重不良事件的發(fā)生率以及血液學、肝功能和腎功能的實驗室測量。通過生活質量評估、疲勞評估、癥狀視覺模擬量表（VAS）以及呼吸和氧飽和度監(jiān)測來檢查療效。

• 視覺模擬量表（VAS）：VAS被用作心理測量量表來記錄個體患者疾病相關癥狀嚴重程度的特征。該量表的目標是實現(xiàn)患者群體癥狀嚴重程度和疾病控制的快速（統(tǒng)計上可測量和可重復）分類。使用VAS，我們的目的是評估神經(jīng)系統(tǒng)（疲勞、頭痛、睡眠問題、腦霧、味覺/嗅覺喪失）和非神經(jīng)系統(tǒng)（呼吸困難、咳嗽、身體疼痛、關節(jié)疼痛）癥狀，范圍從0到10厘米，零代表沒有癥狀，十代表可能出現(xiàn)的最嚴重癥狀。
• 疲勞評估量表（FAS）：為了評估個人的慢性疲勞癥狀，使用了十項量表 FAS。FAS 將疲勞視為一個一維概念，而不是可以單獨測量的變量集合。此外，為了保證量表能夠評估疲勞的所有要素，開發(fā)人員將代表疾病的身體和精神癥狀的問題納入量表中。
• 簡短問卷36 (SF-36)：SF-36是一項多用途調查，旨在收集患者對其健康和福祉的看法。SF-36包含36個問題，分為八個維度：身體機能、身體和情感限制、社會功能、生理不適、一般健康和心理健康。

結果

人口統(tǒng)計和基線特征：共有10名符合條件的患有COVID-19后綜合征的受試者接受了篩查并加入該計劃（無篩查失敗）。受試者的選擇基于納入和排除標準，只有符合所有納入標準且不符合任何排除標準的受試者才有資格參加該計劃。在暴露于治療藥物（2×108HB-adMSCs）的10名受試者中，只有一名因失訪而退出（圖1）。

療效評價

HB-adMSCs的有效性通過每次訪視治療前和治療后測量的VAS評分和FAS評分的改善進行評估。此外，為了評估受試者生活質量的改善情況，還對Short Form-36健康調查問卷進行了評估。

視覺模擬量表（VAS）和疲勞評估分數(shù)（FAS）：與基線（第0周，輸注#1）相比，研究期結束時VAS總分和FAS總分均顯示出顯著改善，中位值從37.6 (IQR33.1–44.3) 下降至4.90 ( IQR : 1.3–9.8）的VAS總分（P值0.0039）和FAS總分（P值 0.0039 ）分別從32.5 (IQR:27.0–35.0) 到15.0 (IQR:13.0–19.0) ，效應量較大（圖2A&B，表2）。

SF-36調查問卷：基線和EOS SF-36評分之間的配對比較顯示，生活質量得到改善，個人SF-36評估發(fā)生顯著變化（圖3、表3）。

E/F精力/疲勞、EWB情緒健康、SF社交功能、P疼痛、GH總體健康狀況、N數(shù)受試者數(shù)量、EOS研究結束、IQR四分位數(shù)范圍

安全評價：研究期間報告的AE大多為輕度AE，沒有發(fā)生嚴重AE。此外，沒有發(fā)現(xiàn)對實驗室值有不利影響。

討論

由于與COVID-19相關的不受控制的炎癥反應，一些受影響的COVID-19患者被動地出現(xiàn)長期后遺癥、免疫破壞，甚至嚴重并發(fā)癥，如ARDS。盡管已經(jīng)制定了多種策略來對抗COVID-19及其相關并發(fā)癥，但仍然需要一種安全有效的治療方法來幫助解決COVID-19后的后遺癥。基于間充質干細胞其免疫調節(jié)、抗炎和再生特性，間充質干細胞已成為治療COVID-19及其長期后果的潛在安全有效的治療選擇。

目前的研究采用多次靜脈輸注自體脂肪來源的間充質干細胞，目的是改善與COVID-19后綜合征相關的體征和癥狀。據(jù)我們所知，這是第一項使用脂肪來源的MSC來評估MSC在40周內(nèi)治療COVID-19長途運輸者的安全性和有效性的研究。

感染SARS-CoV-2后，長途運輸者的生活質量 (QoL) 顯著受損，并持續(xù)出現(xiàn)疲勞、呼吸短促、咳嗽、身體疼痛、關節(jié)疼痛、腦霧等癥狀。低生活質量值得安全有效的治療。

當前研究中的療效評估（VAS、FAS和SF-36評分）結果表明，與基線相比，EOS的臨床癥狀（效應量較大）有所改善。幾乎所有患者都恢復了功能，生活質量顯著改善。對VAS總分以及用于評估受試者能量和耐力的FAS總分的評估表明，EOS與基線相比有臨床相關的改善。此外，該研究還采用SF-36健康問卷來評估接受HB-adMSC治療后患有COVID-19后綜合征的COVID-19幸存者的生活質量。

功效數(shù)據(jù)分析顯示，幾乎每種癥狀都有統(tǒng)計學上的顯著改善。我們發(fā)現(xiàn)所有個體SF-36量表（因身體機能而導致的角色限制；因身體健康而導致的角色限制；因情緒問題而導致的角色限制；精力/疲勞；情緒健康；社交功能；疼痛和總體健康狀況）均顯著增加）與基線相比，EOS水平有所提高，這意味著生活質量得到改善。

結論

總之，使用多次輸注新鮮自體干細胞治療新冠后遺癥后遺癥患者不僅在改善和逆轉相關體征和癥狀方面具有有益效果，而且還涉及40周內(nèi)治療的可持續(xù)性。當前研究的結果強烈表明，HB-adMSC治療后與COVID-19后綜合征相關的臨床癥狀得到改善。安全性評估還顯示出良好的耐受性，僅出現(xiàn)輕微的AE，并且沒有發(fā)生SAE。當前擴大訪問計劃的結果應通過更大規(guī)模、安慰劑對照、隨訪時間更長的隨機試驗來證實。

參考資料：Vij, R., Kim, H., Park, H. et al. Adipose-derived, autologous mesenchymal stem cell therapy for patients with post-COVID-19 syndrome: an intermediate-size expanded access program. Stem Cell Res Ther 14, 287 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-023-03522-1

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