幾十年來(lái)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種療法和藥物來(lái)控制2型糖尿病，但它們遠(yuǎn)非長(zhǎng)期解決方案。干細(xì)胞作為新型再生療法很有前途，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，它們?cè)谠偕团苑置谀芰吞匦苑矫嬗猛緩V泛。這使它們成為最常用的成人干細(xì)胞和治療糖尿病的理想候選者。

近日，阿拉伯海灣大學(xué)再生醫(yī)學(xué)中心在《Dovepress》開(kāi)放獲取科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的安全性和有效性——文獻(xiàn)綜述。綜述分析得出了間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的安全有效的結(jié)論。

客觀的：評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療人類2型糖尿病 (T2D) 的安全性和有效性。

方法：在262名患者中研究了基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療。在過(guò)去五年中，58項(xiàng)試驗(yàn)中共有6項(xiàng)符合我們的納入標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié)果：間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病患者后減少了在12個(gè)月的隨訪期內(nèi)分析的抗糖尿病藥物的劑量。有效治療劑量范圍為1×10⁶個(gè)細(xì)胞/kg至3.7×10⁶個(gè)細(xì)胞/公斤。治療后，HbAc1水平平均降低32%，空腹血糖水平平均降低45%。C肽水平在2項(xiàng)試驗(yàn)中平均降低了38%，在4項(xiàng)試驗(yàn)中平均升高了36%。所有試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論：本分析得出間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病安全有效的結(jié)論。需要更大的樣本量，試驗(yàn)還應(yīng)研究分化的間充質(zhì)干細(xì)胞作為胰島素生成細(xì)胞的作用。

介紹

2型糖尿病 (T2DM) 是一種異質(zhì)性疾病，其特征是脂質(zhì)、碳水化合物和蛋白質(zhì)失調(diào)，并與胰島素分泌受損、胰島素抵抗或兩者相關(guān)。與1型糖尿病（也稱為胰島素依賴型糖尿病）相比，T2DM在全球的患病率更高，T2DM主要發(fā)生在50 歲以上的人群中，但在成人和20歲以下的兒童中也越來(lái)越常見(jiàn)。T2DM如果不加以控制，可導(dǎo)致長(zhǎng)期并發(fā)癥，例如缺血性心臟病發(fā)作、中風(fēng)、慢性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變。

糖尿病治療方式

傳統(tǒng)的T2DM治療方法存在諸多局限性。（T2DM的常規(guī)療法可包括改變生活方式和飲食以控制體重和熱量輸入，以及口服降糖藥，例如利拉魯肽 (Victoza)、索馬魯肽 (Ozempic) 和度拉魯肽 (Trulicity)，以及最終的每日胰島素對(duì)于晚期T2DM，胰腺移植仍然是主要選擇，但其成本高且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病

目前間充質(zhì)干細(xì)胞的新型療法有望用于治療。這些細(xì)胞可以更新、再生和分泌維持其他細(xì)胞類型的關(guān)鍵因子。這些干細(xì)胞正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，以治療各種疾病，例如帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性骨髓瘤等。

用于2型糖尿病治療的干細(xì)胞主要分為三種類型：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、造血干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞在2型糖尿病的臨床試驗(yàn)中使用最多，因?yàn)樗鼈兛梢詮母鞣N自體或同種異體組織中分離出來(lái)，包括骨髓、脂肪組織和血液。MSCs可分化為多種細(xì)胞類型，免疫原性低。

本文研究了目前利用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，并評(píng)估了這些治療晚期T2DM的安全性和有效性。

T2DM：如上所述，T2DM歸因于多種風(fēng)險(xiǎn)因素。這些因素會(huì)在一段時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙。β細(xì)胞的低容量或功能障礙會(huì)減少胰腺的胰島素分泌，進(jìn)而導(dǎo)致高血糖癥。這些風(fēng)險(xiǎn)因素還會(huì)導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生更多的脂肪酸，從而導(dǎo)致肝臟中形成大量葡萄糖分泌物。葡萄糖分泌增加會(huì)降低胰島素的功能并導(dǎo)致胰島素抵抗。高血糖導(dǎo)致肌肉吸收的葡萄糖量低，并引起免疫反應(yīng)。這會(huì)進(jìn)一步損害肝臟并增加胰島素抵抗。

搜索來(lái)源和策略

這些數(shù)據(jù)是根據(jù)搜索查詢?cè)~從 PubMed 和 clinicaltrials.gov 獲得的，例如“2型糖尿病”、“干細(xì)胞療法”、“糖尿病”、“間充質(zhì)干細(xì)胞療法”、“BM-MSC”、“2 型糖尿病” ”、“T2DM” DM “BM-HSC”、“UC-MSC”，并且僅限于2011年至2021年間完成的臨床試驗(yàn)。

方法

搜索結(jié)果

總共收集了70個(gè)試驗(yàn)；檢查重復(fù)記錄后只剩下58人。在58項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，僅包括六項(xiàng)研究（T1、T2、T3、T4、T5、T6）（表1）。其余的需要更全面的結(jié)果，關(guān)于治療評(píng)估方法的信息不足，旨在報(bào)告與T2DM相關(guān)的長(zhǎng)期合并癥而不是疾病的治療，非隨機(jī)化，參與者有其他病態(tài)。薈萃分析中包含的研究均使用自體 MSCs注射，無(wú)論其來(lái)源如何。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)患者結(jié)果的影響

根據(jù)研究試驗(yàn)，使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病顯示的結(jié)果與2型糖尿病的持續(xù)時(shí)間和來(lái)源的MSC組織無(wú)關(guān)（圖2）。研究的參數(shù)相似，導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島素依賴性降低。此外，HbAc1和FBG水平的顯著降低表明肝功能有所改善。這些試驗(yàn)還顯示，在6項(xiàng)試驗(yàn)中，有2項(xiàng)試驗(yàn)（T1和T4）的C肽水平降低至正常水平，這表明負(fù)責(zé)體內(nèi)胰島素抵抗的β胰島細(xì)胞有所改善。其他四項(xiàng)試驗(yàn)（T2、T3、T4 和 T5）顯示C肽水平升高。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)胰島素抵抗的影響

用間充質(zhì)干細(xì)胞治療可減少注射后長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的胰島素依賴性。在所有試驗(yàn)中，F(xiàn)BG（空腹血糖）均降至 3.9至5.5g/mmol的正常范圍。胰島素抵抗（HOMA-IR）、β細(xì)胞功能HOMA-β和胰島素敏感性HOMA-S的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA）測(cè)量了研究前后參與者的胰島素水平；在六項(xiàng)研究中的一項(xiàng)研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗顯著降低。其余五項(xiàng)研究沒(méi)有報(bào)告胰島素抵抗測(cè)量。在所有研究中，胰島素抵抗均由治療后所需的胰島素量表示（圖3）。

這些試驗(yàn)展示了不同的隨訪時(shí)間。T1、T3和T6顯示在3個(gè)月和6個(gè)月的隨訪期間胰島素需求下降，但在12個(gè)月的隨訪期間需求穩(wěn)步增加。T5顯示在6個(gè)月的隨訪時(shí)胰島素需求減少了45%，但這項(xiàng)研究沒(méi)有進(jìn)一步隨訪。在12個(gè)月的隨訪期間，T4的胰島素需求降低了 22%。在10個(gè)月的隨訪期間，T2 的胰島素需求量降低了30%，此后該研究未進(jìn)行隨訪。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)C肽水平的影響

患者禁食8-12小時(shí)后獲得的空腹C肽是體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素的有效指標(biāo)。在T2、T3和T5這三個(gè)試驗(yàn)中（圖 4），HOMA-β測(cè)量的C肽水平高于2ng/mmol。C肽水平的降低表明胰島細(xì)胞功能有效，因?yàn)镃肽水平在2型糖尿病中趨于增加。這表明胰島素生產(chǎn)過(guò)剩。發(fā)現(xiàn)研究T4的結(jié)果顯示C肽水平是治療有效性的有力指標(biāo)。研究 T1 也顯示c肽水平降低，但幅度不大。

大多數(shù)研究指出，C肽逐漸增加，在6個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值，并在12個(gè)月后略有下降。在一項(xiàng)名為T6的研究中，C肽水平在0.5至2ng/mmol 的范圍內(nèi)降至正常水平，并在12 個(gè)月的隨訪標(biāo)記時(shí)達(dá)到穩(wěn)定水平。

T1和T4注意到c肽水平分別降低了12%和64%。T2、T3和T5注意到C肽水平分別增加了62%、40%和34%。治療后T6增加了10%。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)HbA1c水平的影響

HbAc1水平是長(zhǎng)期（2至3個(gè)月）平均血糖水平的常見(jiàn)且有效的指標(biāo)。與血糖和尿糖測(cè)量相比，它可以更好地了解長(zhǎng)期血糖控制。HbAc1與與血紅蛋白分子結(jié)合的葡萄糖比例直接相關(guān)，這在紅細(xì)胞的整個(gè)生命周期中不斷發(fā)生。血糖濃度非常高的糖尿病患者的HbA1c是正常人的2到3倍。

HbAc1的水平是治療成功或失敗的有效指標(biāo)。治療后，所有試驗(yàn)均觀察到HbAc1水平在三個(gè)月的隨訪期內(nèi)顯著下降，并在12個(gè)月的隨訪期內(nèi)進(jìn)一步下降。在一項(xiàng)研究中，T1（圖5), HbAc1水平?jīng)]有因?yàn)樘悄虿』颊吣I病加重而改變。

在所有試驗(yàn)中，HbAc1水平均顯著降低。隨訪后，T1、T2、T3、T4、T5、T6的HbAc1水平分別降低到1.2%、32%、26%、7.1%、31%和6%。

不良事件

除了T1和T6（表1）這兩項(xiàng)研究在一些患者中觀察到惡心和嘔吐外，所有研究均未觀察到嚴(yán)重不良事件。在一項(xiàng)研究中，T1注意到低血糖。所有研究都認(rèn)為這種治療方式有效且安全。

討論

這些研究旨在評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的安全性和有效性。六項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果包括262名T2DM 患者，并證明間充質(zhì)干細(xì)胞可以安全使用并且沒(méi)有顯示出任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞比用于晚期T2DM治療的常規(guī)療法更安全。間充質(zhì)干細(xì)胞治療的效率是根據(jù)HbAc1、C肽和FBG水平測(cè)量的。大多數(shù)研究采用了一次間充質(zhì)干細(xì)胞給藥后12個(gè)月的隨訪期。間充質(zhì)干細(xì)胞治療被證明是大多數(shù)病例的長(zhǎng)期解決方案。注射后C肽水平保持正常12個(gè)月。FBG和HbAc1水平在不同的研究中有所不同，但70%的患者有所改善。

間充質(zhì)干細(xì)胞輸注途徑（靜脈內(nèi)或通過(guò)胰背動(dòng)脈）在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中沒(méi)有顯著差異。所有研究都使用在3-4代后擴(kuò)增的自體間充質(zhì)干細(xì)胞。與需要每天注射胰島素或在更晚期病例中進(jìn)行器官移植的常規(guī)治療相比，大量移植細(xì)胞可以減少輸注頻率。由于移植的細(xì)胞是自體細(xì)胞，與同種異體移植相比，不良事件的數(shù)量仍然很低，在一項(xiàng)研究中，最嚴(yán)重的不良事件是低血糖。晚期T2DM的常規(guī)治療通常需要進(jìn)行胰腺移植，這可能會(huì)使患者花費(fèi)大約110,000美元。

相比之下，間充質(zhì)干細(xì)胞移植費(fèi)用為99,000美元，僅需要單次劑量。需要更多的參與者和更多的后續(xù)點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步的試驗(yàn)。此外，根據(jù)使用 MSCs 治療前的疾病持續(xù)時(shí)間選擇參與者將提供更多關(guān)于 MSCs 在長(zhǎng)期 T2DM 中的影響的信息。

結(jié)論

總之，研究指出，使用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療是有效且具有成本效益的。這種治療模式的影響應(yīng)該在 2 型糖尿病早期階段的患者中進(jìn)行研究，以了解這種治療是否會(huì)提供長(zhǎng)期結(jié)果。此外，需要統(tǒng)一的樣本人群以及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)會(huì)降低每項(xiàng)研究的重要性。需要更大、更均勻的樣本量和連續(xù)的隨訪期。這些研究應(yīng)測(cè)量胰島素抵抗、胰島素依賴、C肽值和HbAc1值。

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