背景和目的

干細(xì)胞療法是一種再生醫(yī)學(xué)方式，有可能通過(guò)促進(jìn)組織再生或調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來(lái)降低發(fā)病率和死亡率。調(diào)查干細(xì)胞療法在兒科疾病中的功效和安全性的臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加導(dǎo)致了該領(lǐng)域的進(jìn)步。目前，多種來(lái)源和類(lèi)型的干細(xì)胞已被用于治療兒科疾病。本綜述旨在向研究人員和臨床醫(yī)生通報(bào)干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗(yàn)。我們討論不同類(lèi)型的干細(xì)胞和針對(duì)腦癱的干細(xì)胞治療的試驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注該領(lǐng)域的結(jié)果和進(jìn)展。

方法

于2022年10月28日使用以下醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題 (MeSH) 術(shù)語(yǔ)“干細(xì)胞”或“干細(xì)胞療法”以及年齡過(guò)濾器<18歲對(duì) PubMed和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索。我們的搜索僅限于2000年至2022年期間出版的出版物。

各類(lèi)干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗(yàn)

腦癱是兒科人群中最常見(jiàn)的身體殘疾，患病率為每1,000名新生兒中就有3名。它是由導(dǎo)致大腦發(fā)育異常影響運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)和平衡的損傷引起的。腦性癱瘓是一種與癲癇、智力障礙、言語(yǔ)、視力和聽(tīng)力困難相關(guān)的終生疾病。標(biāo)準(zhǔn)腦癱治療方法的結(jié)果并不令人滿(mǎn)意，促使科學(xué)家們探索創(chuàng)新療法。在人體臨床試驗(yàn)中，用臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞和自體神經(jīng)元干細(xì)胞樣細(xì)胞進(jìn)行干細(xì)胞治療取得了一系列積極的結(jié)果。

神經(jīng)樣細(xì)胞

2013年，一項(xiàng)非隨機(jī)、觀察者盲法對(duì)照臨床研究將源自自體MSC的NSC樣細(xì)胞移植到蛛網(wǎng)膜下腔中。與基線評(píng)分相比，蛛網(wǎng)膜下腔區(qū)域的神經(jīng)元干細(xì)胞樣細(xì)胞移植使粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量 (GMFM) 評(píng)分在6個(gè)月時(shí)提高了 58%。盡管治療改善了粗大運(yùn)動(dòng)功能，但治療后語(yǔ)言商數(shù)沒(méi)有顯著改善。由于接受治療的30名患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，因此神經(jīng)元干細(xì)胞樣療法被認(rèn)為是安全的。

骨髓基質(zhì)細(xì)胞

2022年，一項(xiàng)隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照、交叉臨床試驗(yàn)檢查了使用基于自體單核細(xì)胞療法的CP治療方法的安全性和運(yùn)動(dòng)功能改善情況。使用自體BMMNC或自體臍帶血作為治療，總共20名患者被隨機(jī)分配至2:1治療組：安慰劑組。被隨機(jī)分配到安慰劑組的參與者在12個(gè)月的治療后訪視期間接受了BMMNC或臍帶血治療。這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)表明，兩種干細(xì)胞輸注都是安全的。盡管所用劑量的干細(xì)胞治療并未顯著改變運(yùn)動(dòng)功能，但數(shù)據(jù)表明，一些患者的髓鞘形成可能有所改善，這與GMFM量表的適度改善相關(guān)。接受干細(xì)胞治療的15名患者中，有10名患者在治療后表現(xiàn)出皮質(zhì)脊髓束徑向擴(kuò)散率持續(xù)下降。

此外，治療后12個(gè)月，任一或兩個(gè)通路（皮質(zhì)-紋狀體和丘腦-皮質(zhì)）的連接強(qiáng)度均得到改善。這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)需要增加私人銀行或匹配的臍帶血單位來(lái)進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究，因?yàn)榇祟?lèi)試驗(yàn)以目前的血庫(kù)費(fèi)率是不可行的。

UCBC

2017年，Sun和她的研究小組對(duì)患有CP的兒童進(jìn)行了自體臍帶血輸注的雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn)。63名符合條件的1-6歲CP患者被隨機(jī)接受自體臍帶血或安慰劑輸注，一年后進(jìn)行替代輸注。確定了自體臍帶血的劑量效應(yīng)，單次靜脈輸注劑量≥2×10⁷/kg改善GMFM-66評(píng)分中位數(shù)比預(yù)期高3.6分。此外，接受高劑量的受試者在運(yùn)動(dòng)功能方面表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)上顯著的改善，包括運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)穩(wěn)定性、反射和物體操縱。與接受較低劑量的受試者相比，標(biāo)準(zhǔn)化全腦連接性增加。自體臍帶血的供應(yīng)有限可能會(huì)阻礙許多腦癱兒童獲得潛在有益的治療。

2021年，同一研究小組最近發(fā)表的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究表明，HLA匹配或部分HLA匹配的兄弟姐妹臍帶血療法耐受性良好，并且可能有益。輸血沒(méi)有引起急性輸注反應(yīng)，并且報(bào)告的不良事件與臍帶血輸注無(wú)關(guān)。輸注后6個(gè)月，外周血中未檢測(cè)到供體細(xì)胞。此外，沒(méi)有觀察到針對(duì)血小板、紅細(xì)胞或供體特異性HLA抗原的抗體形成。運(yùn)動(dòng)評(píng)估量表和標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)的增加。據(jù)報(bào)道，患者輸注后6個(gè)月。盡管上述臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人鼓舞，對(duì)腦癱患者進(jìn)行臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床研究顯示出令人鼓舞的結(jié)果以及粗大運(yùn)動(dòng)技能的改善。

2021年，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、假對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)估了36名4-14歲痙攣性CP患者鞘內(nèi)注射臍帶血MSC的安全性和有效性。在12個(gè)月的隨訪中，與基線組和對(duì)照組相比，治療組的平均粗大運(yùn)動(dòng)功能和兒童殘疾評(píng)估量表 (PEDI) 評(píng)分顯著增加。與基線組和治療組相比，12個(gè)月后測(cè)量被動(dòng)運(yùn)動(dòng)阻力的改良Ashworth量表 (MAS) 評(píng)分有所下降。

同樣，2020年，另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)靜脈注射四劑臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，以研究其安全性和有效性。治療組在日常生活活動(dòng)（ADL）評(píng)估、綜合功能評(píng)估（CFA）和GMFM量表方面顯示出顯著改善。

一項(xiàng)臨床前動(dòng)物模型研究考察了人類(lèi)UCBC在CP模型中對(duì)免疫缺陷小鼠進(jìn)行為期8周的缺氧缺血性損傷 (HI) 的影響。CD34⁺和CD34^–細(xì)胞均表現(xiàn)出神經(jīng)行為狀態(tài)的改善和病理性腦損傷的減輕。其他研究使用新生兒缺氧/缺血大鼠模型研究了人類(lèi)UCBC治療的治療效果的機(jī)制。

人類(lèi)UCBC暫時(shí)增加腦室周?chē)y狀體中的小膠質(zhì)細(xì)胞，保護(hù)新皮質(zhì)中的神經(jīng)元，并為SVZ腦損傷的近乎正常化鋪平道路。這項(xiàng)研究表明，良好的行為功能的效果持續(xù)存在，并且人類(lèi)UCBC療法通過(guò)旁分泌作用產(chǎn)生長(zhǎng)期的積極影響。

參考資料：El Sayed R, Shankar KM, Mankame AR, Cox CS Jr. Innovations in cell therapy in pediatric diseases: a narrative review. Transl Pediatr. 2023 Jun 30;12(6):1239-1257. doi: 10.21037/tp-23-92. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37427072; PMCID: PMC10326759.

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