好消息：喝咖啡對(duì)預(yù)防帕金森病有益處。

壞消息：一喝咖啡就手抖。對(duì)許多人來說，經(jīng)常飲用咖啡，在提神醒腦之外，還對(duì)降低癌癥或2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、控制體重、改善抑郁、預(yù)防帕金森病及阿爾茲海默癥等等均有益處。但對(duì)帕金森患者及家族病史者而言，攝入咖啡因則加重了運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)。

年輕人也開始得帕金森病與遺傳因素密切相關(guān)

近日，2024年科學(xué)突破獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮在洛杉磯電影學(xué)院舉行。該獎(jiǎng)項(xiàng)被譽(yù)為“科學(xué)界的奧斯卡”，今年的獲獎(jiǎng)?wù)咧饕劢褂诎┌Y、帕金森病研究以及量子場論領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)者。

30歲的章澤天以企業(yè)家的身份出席了典禮，并在社交平臺(tái)分享了活動(dòng)照片、自曝家族病史：“其實(shí)，我家里也有帕金森基因。我攝入過多咖啡因或睡眠不足時(shí)，大拇指已經(jīng)開始會(huì)有點(diǎn)發(fā)抖了。”

帕金森病（PD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，目前其發(fā)病機(jī)理仍未被研究清楚。

現(xiàn)代流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國大約有超過300萬的帕金森病患者，65歲以上人群患病率為1.7%。預(yù)計(jì)到2030年，中國帕金森病患者將達(dá)到490萬（全球約870萬）。

盡管帕金森病主要發(fā)病于老年群體，但青少年和青年人群也會(huì)出現(xiàn)罕見的早發(fā)型帕金森病（EOPD），約占所有帕金森病患者的5-10%。

早發(fā)型帕金森病具有明確的遺傳易感性和家族聚集性，多數(shù)具有陽性家族史，提示遺傳因素在其中起到重要作用。目前已有20多個(gè)基因明確定位。

除了遺傳因素之外，EPOD也與心理壓力有關(guān)，隨著升學(xué)和就業(yè)壓力增加，青少年型帕金森病在生活中也出現(xiàn)得越來越頻繁。另外，病毒性腦炎、腦外傷、一氧化碳中毒以及藥物濫用也會(huì)不同程度地導(dǎo)致EPOD。

帕金森病無法治愈

干細(xì)胞提供抗“帕”新思路

目前，帕金森病是一個(gè)無法徹底根治的疾病，輔以藥物治療外,還有以腦深部電刺激為代表的手術(shù)治療等，但傳統(tǒng)的治療手段均無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性，無法增加多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)目。因此尋求一種從病因上提高神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞數(shù)目的治療具有重要意義。

近年來，隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞療法在帕金森方向的臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出向好的效果，給患者帶來新的希望。

中央電視臺(tái)于2023年推出的系列報(bào)道《科技強(qiáng)國在路上》，其中就提到，經(jīng)歷了長期的基礎(chǔ)研究歷程，干細(xì)胞治療帕金森病近年逐漸成熟并進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化期。

帕金森的主要病理特征是腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失，導(dǎo)致紋狀體多巴胺含量的缺乏，從而引起運(yùn)動(dòng)障礙，而除了常見的震顫、肌肉僵持、運(yùn)動(dòng)遲緩之外，帕金森病患者還會(huì)出現(xiàn)焦慮、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、情感和記憶障礙等等。

干細(xì)胞療法主要是利用干細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能，促進(jìn)損傷的多巴胺能神經(jīng)元修復(fù)，或者將其誘導(dǎo)分化為多巴胺能神經(jīng)元替代體內(nèi)損傷的多巴胺能神經(jīng)元，發(fā)揮細(xì)胞替代作用，從而在根本上改善帕金森的疾病癥狀。

干細(xì)胞治療帕金森病的作用機(jī)制

1.細(xì)胞替代

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種具有多項(xiàng)分化潛能的干細(xì)胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。

臨床前研究中將MSC移植入帕金森病動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的行為學(xué)得到顯著改善，更重要的是在大腦中發(fā)現(xiàn)GFP標(biāo)記的酪氨酸羥化酶（TH）陽性細(xì)胞，這表明很有可能是MSC替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。

2.免疫調(diào)節(jié)

MSC的免疫調(diào)節(jié)功能是其強(qiáng)大的特性之一。MSC具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，可以與先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用，通過直接的細(xì)胞-細(xì)胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

研究發(fā)現(xiàn)MSC可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低促炎因子水平，促進(jìn)α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細(xì)胞的氧化應(yīng)激，這種抗炎效應(yīng)能有效保護(hù)因炎癥而受損的多巴胺能神經(jīng)元。

3.神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡

MSC可以分泌神經(jīng)生長因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （GDNF）、血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

研究發(fā)現(xiàn)MSC的外泌體通過p38、ERK 和AKT途徑抑制因線粒體功能障礙導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞凋亡。

4.促神經(jīng)發(fā)生和血管生成 

PD以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著特征，促進(jìn)血管生成及周圍神經(jīng)元再生可以起到治療作用。

研究發(fā)現(xiàn)人類脂肪來源的干細(xì)胞能促進(jìn)血管生成，其可以應(yīng)用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達(dá)可以提升MSC的血管生成能力。

5.改善細(xì)胞代謝

MSC能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細(xì)胞代謝，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療疾病的目的。

研究發(fā)現(xiàn)MSC可以將正常線粒體轉(zhuǎn)移到受損的內(nèi)皮細(xì)胞中，從而顯著改善受損微血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體活性。

總的來說，干細(xì)胞治療帕金森病具有一定的優(yōu)勢性，可減輕PD癥狀，恢復(fù)移植細(xì)胞與保留的宿主神經(jīng)元之間的突觸形成和多巴胺周轉(zhuǎn)，挽救PD患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)障礙。然而，目前的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺相關(guān)干細(xì)胞療法可能還無法糾正非多巴胺能病理學(xué)導(dǎo)致的所有已知帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀。

干細(xì)胞治療帕金森病的案例

2019年，雜志Cell Transplant報(bào)道了一項(xiàng)移植人神經(jīng)元前體細(xì)胞（human neural progenitor cells,NPC）干預(yù)帕金森病人臨床試驗(yàn)。8名帕金森病人通過立體定位手術(shù)將NPC直接注入背殼核中，其中7名病人通過長達(dá)4年隨訪證實(shí)，整個(gè)干預(yù)過程安全有效，無免疫排斥反應(yīng)，無嚴(yán)重副作用。干細(xì)胞干預(yù)1年后，7名病人顯示出均有不同程度運(yùn)動(dòng)功能改善，5名病人對(duì)現(xiàn)有干預(yù)具有更好響應(yīng)，PET成像表明中腦多巴胺能神經(jīng)元活性增強(qiáng)，病情改善比干預(yù)前效果顯著。

2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一項(xiàng)針對(duì)帕金森病的雙盲、安慰劑對(duì)照II期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估多次靜脈注射自體脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性，以及評(píng)估這種方法改善帕金森病患者的日常活動(dòng)和生活質(zhì)量的情況。

這是美國休斯頓地區(qū)非營利組織希望生物科學(xué)干細(xì)胞研究基金會(huì)(HBSCRF)開展的臨床試驗(yàn)，是一項(xiàng)高劑量、重復(fù)治療的試驗(yàn)。24名患者將隨機(jī)分配接受6次靜脈注射，每次注射2億干細(xì)胞。根據(jù)此前的報(bào)道，第一位帕金森病患者已經(jīng)接受了20多次干細(xì)胞輸注治療，該研究的主要調(diào)查醫(yī)生指出，患者的日常活動(dòng)得到了“顯著改善”，已經(jīng)不再需要24小時(shí)的看護(hù)。監(jiān)督治療的神經(jīng)科醫(yī)生也指出，患者“沒有任何疾病的跡象。”

2019年，河北醫(yī)學(xué)大學(xué)報(bào)道，他們對(duì)34例帕金森患者應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)對(duì)帕金森患者安全有效，可以改善帕金森患者運(yùn)動(dòng)功能及睡眠質(zhì)量。與調(diào)節(jié)前相比較，調(diào)節(jié)后1個(gè)月、3個(gè)月均有效，女性在自主神經(jīng)癥狀、認(rèn)知功能、日常生活能力方面的療效更明顯；病程≥5年組RBD癥狀、RLS 癥狀療效更明顯。

河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院以帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表作為觀察指標(biāo)，評(píng)估人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)帕金森病的治療效果。通過納入帕金森病患者 15 例，男 8 例，女 7 例，年齡 52-76 歲，帕金森病 H&Y 分級(jí) 3-5 級(jí)。在產(chǎn)婦知情同意情況下，通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲取足月妊娠產(chǎn)婦的臍帶，無菌收集臍帶，培養(yǎng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。

所有患者均住院治療，自第 2 周起應(yīng)用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行頸動(dòng)脈穿刺移植治療。移植前及移植后1個(gè)月采用帕金森病綜合評(píng)分量表對(duì)患者移植前后神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)定，分值越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

結(jié)果

與移植前相比，移植后1個(gè)月患者帕金森病綜合評(píng)分量表分值均明顯降低，主要集中在對(duì)震顫、強(qiáng)直的改善。患者均未出現(xiàn)移植物抗宿主病。

結(jié)論

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森病效果顯著，可明顯改善患者的神經(jīng)功能。近年來，干細(xì)胞療法針對(duì)神經(jīng)退行性疾病，包括帕金森、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、老年癡呆等，已成為科研人員尤感興趣的一個(gè)領(lǐng)域。而干細(xì)胞療法可以修復(fù)受損的DA神經(jīng)元，重建大腦神經(jīng)回路，恢復(fù)多巴胺分泌水平，成為極具前景的治療途徑。

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