簡要：人脂肪來源的間充質祖細胞 (haMPC) 是具有多種分化潛能和免疫調節功能的干細胞。Re-Join?包含來自患者脂肪組織的體外擴增的 haMPC 與細胞懸浮液的結合。本研究旨在評估Re-Join?對癥狀性膝骨關節炎 (OA) 患者的療效和安全性。

方法：Kellgren–Lawrence1-3級膝骨關節炎患者從兩個中心招募并隨機接受關節內注射Re-Join?或HA。使用WOMAC評分、VAS和SF-36評估疼痛和功能。進行磁共振成像 (MRI) 分析以測量軟骨修復。收集了不良事件 (AE)。

結果：53名患者被隨機分組。與基線相比，兩組在第6個月和第12個月時觀察到WOMAC、VAS和SF-36評分均有顯著改善。與HA組相比，12個月后，更多患者的WOMAC提高了50%，并且有更多患者達到70%改善率的趨勢。

同時，12個月后，通過MRI測量，Re-Join?組雙膝關節軟骨體積的增加明顯多于HA組。兩組之間的AE具有可比性。大多數AE是輕度和中度的，除了HA組中右膝關節感染的一個SAE。

結論：在12個月的時間內，接受Re-Join?治療的膝關節OA患者的關節功能、疼痛、生活質量和軟骨再生均有顯著改善，且耐受性良好。

關節內移植干細胞治療膝骨關節炎：一項IIb期臨床試驗

全世界約有9.6%的男性和18%的女性超過60歲患有癥狀性骨關節炎 (OA) 。OA的發病機制復雜且尚未完全闡明。目前早期OA的治療包括非藥物治療和藥物治療。也經常使用關節內注射透明質酸 (HA) 或富含血小板的血漿。然而，疾病改善療法仍然有限。疾病進展到晚期OA最終需要進行關節置換。

通常來源于臍帶血、脂肪組織或骨髓的間充質祖細胞 (MPC) 或間充質干細胞 (MSC) 被認為是OA的潛在治療選擇。通過分泌多種細胞因子，MPC具有免疫調節功能，可使OA關節的微環境偏向抗炎特性。與直接細胞植入和分化不同，MSCs可以在體外促進新的軟骨樣細胞 ，以及促進軟骨的修復和再生并刺激II型膠原蛋白的產生。幾項小型隨機對照研究已經測試了關節內注射MSCs的療效，顯示出可喜的效果。到目前為止，還需要更多高質量的研究來為自體和同種異體MPCs/MSCs 治療OA提供進一步的證據。

Re-Join?是體外擴增的來源于患者脂肪組織的自體MPCs與細胞懸液結合而成的產品。選擇脂肪組織衍生的MPC是因為皮下脂肪組織容易且可重復獲取、分離程序簡單且產量高。來自等量脂肪的新鮮MPC的數量大約是骨髓的500倍。我們之前的研究表明，Re- Join?在兔和羊的OA動物模型中有效。進一步的劑量范圍I/IIa期臨床試驗表明，在96 周的隨訪期間，Re-Join?對膝關節OA患者是安全有效的。

在這里，我們進行了一項隨機雙盲IIb期臨床試驗，評估關節內注射Re-Join?的臨床療效、軟骨成像和安全性，并與有癥狀的膝關節OA患者進行HA比較。

方法

Kellgren–Lawrence1-3級膝骨關節炎患者從兩個中心招募并隨機接受關節內注射Re-Join?或HA。使用WOMAC評分、VAS和SF-36評估疼痛和功能。進行磁共振成像 (MRI) 分析以測量軟骨修復。收集了不良事件 (AE)。

評估

在篩選時、基線（第一次注射前）、注射后1周以及6個月和12個月后的隨訪時進行評估。

主要終點是西安大略大學和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）評分的變化。

次要終點包括視覺模擬量表 (VAS)、SF-36問卷、膝蓋磁共振成像 (MRI) 和安全性概況。

臨床結果

與基線相比，第6個月和第12個月時，Re-Join?和HA組的WOMAC 評分均顯著降低，而兩組之間的WOMAC變化相似。在注射后第6個月，Re-Join?組的平均WOMAC評分從30.83±19.14降至21.70± 17.87，HA組的平均WOMAC評分從34.17±17.16降至27.58±16.93，顯示改善率分別為31.65%和20.23%。

Re-Join?組的WOMAC評分有下降更多的趨勢。當比較WOMAC評分的不同子量表時，我們發現在Re-Join?和透明質酸治療后，WOMAC疼痛、WOMAC僵硬和WOMAC功能評分按比例降低。

當兩組參與者根據WOMAC評分的改善率被分成亞組時，與HA組相比，Re-Join?組有更多患者達到改善率的20%、50% 和70%。這些數據表明Re-Join?可能對OA患者有更好的長期效果。

Re-Join?和HA都與隨訪期間VAS評分的降低有關。與HA相比，Re-Join?在6個月內可以觀察到雙膝的 VAS 評分顯著降低（2.85±2.65對比4.17±2.55，左膝P=0.0486，3.00±2.62對比4.50±2.71，P=0.0348（右膝）和12個月（2.83±2.68 對比4.29±2.35，左膝P=0.0190，2.78±2.58對比 4.40 ± 2.43，右膝P=0.0178）（圖3a、b ）。

對于SF-36評分，在第6個月（從81.35±17.16到73.04±14.16）和第 12個月（從81.35±17.16到71.96±12.79）在Re-Join?組與基線相比。

這些結果表明，Re-Join?可以有效改善OA患者的生活質量。

放射學結果

在Re-Join?治療后通過MRI可以觀察到雙膝關節軟骨體積的增加。代表性的MRI圖像如圖4a和b所示。?注射后第6個月，與基線相比，左膝關節軟骨總體積增加了17.25±394.23 mm³ ( P=0.8431)，右膝關節軟骨總體積增加了77.81 ± 155.37mm³ ( P=0.0327)。在第12個月，左膝 [193.36 ± 282.80mm³ ( P=0.0042)] 和右膝 [108.70 ± 220.13mm³ ( P=0.0307)]。

對于HA組，在12個月的隨訪期間，觀察到軟骨體積沒有顯著增加，但有減少趨勢，左膝軟骨體積變化為?54.00±227.21mm³ ( P=0.2666)第6個月右膝為?10.15 ± 201.59mm³ ( P=0.8115)，左膝為?101.88±224.30mm3 ( P=0.0362) 和?23.47±291.37 mm3 (P=0.6967)第12個月的右膝（圖4c、d）。

為了研究Re-Join?對膝關節軟骨不同解剖部位的影響，分別測量和計算了股骨、脛骨和髕骨的體積（圖4e-h）。與總軟骨相似，HA與股骨、脛骨和髕骨的軟骨體積顯著增加無關。

總體而言，觀察到股骨和脛骨有減少的趨勢，左脛骨在第6個月發現顯著減少。與HA相比，注射Re-Join?與左側股骨軟骨顯著增加相關（?63.50±222.71mm3對比134.63±189.16mm3) 和右邊 (?26.71±170.69mm3對比121.36±172.25mm3) 第12個月。

安全性

52例患者全部完成安全性評估隨訪。在12個月的隨訪期間，Re-Join?組未發生SAE（表2）。

表2Re-Join?和HA治療后OA患者的不良和嚴重不良事件（n=52）

總結

正如“結果”部分中的VAS和SF-36所示，Re-Join?在緩解疼痛和改善生活質量方面優于HA 。Re-Join?和HA組在第6個月和第12個月后均顯示WOMAC較基線顯著降低。與HA相比，注射Re-Join?顯示出更高改善率的趨勢。Re-Join?組中有兩名患者對注射沒有反應，WOMAC評分在隨訪期間逐漸增加，導致改善率顯著下降，如圖1b所示。移除兩名患者導致第6個月的統計顯著增加和第12個月（數據未顯示）。需要進一步的研究來探索患者反應異質性的原因。

有趣的是，關節內注射Re-Join?對增加軟骨體積有影響，注射后12個月顯著增加。這種影響主要表現在股骨上。而在HA組中，可以觀察到總體積、股骨、脛骨和髕骨的軟骨減少，這與OA的自然進展過程非常相似。Re-Join?修復軟骨的作用是長效的，這與其再生潛力相一致，可能為OA患者提供有希望的治療干預和軟骨修復。

結論

總之，在這項隨機雙盲對照研究中，Re-Join?可以改善功能、膝關節疼痛、生活質量和軟骨再生。這些結果，連同我們之前的臨床前OA動物模型研究和I/IIa期臨床試驗，支持關節內注射脂肪組織衍生的MPCs 在治療膝關節OA中具有廣闊的治療潛力。需要更多具有更大樣本量和異質性MPC的研究，以進一步評估Re-Join?在OA患者中的療效和安全性。

參考資料：Lu, L., Dai, C., Zhang, Z. et al. Treatment of knee osteoarthritis with intra-articular injection of autologous adipose-derived mesenchymal progenitor cells: a prospective, randomized, double-blind, active-controlled, phase IIb clinical trial. Stem Cell Res Ther 10, 143 (2019). https://doi.org/10.1186/s13287-019-1248-3

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