長期以來，酒精一直被認為是許多疾病的關鍵危險因素。然而，由于酒精的成癮性和社會或文化需求，飲酒沒有得到很好的控制。不受控制、長期和狂歡的酒精消費導致全球范圍內酒精相關疾病的增加，占全球疾病負擔的5.1%。

酒精性肝病 (ALD) 是導致大多數酒精相關死亡的原因。肝臟對酒精高度敏感，因為它是酒精代謝的第一個器官，并且具有高水平的酒精代謝酶。酒精在肝臟中的代謝會產生多種肝毒性副產物，并對肝臟產生顯著的氧化應激，導致肝細胞大規模死亡。氧化應激和過度細胞死亡會加劇肝臟炎癥。長期的細胞損傷和炎癥會激活肝星狀細胞 (HSC)，這是肝臟纖維化發展的關鍵因素。

ALD包括從輕度到重度病理的不同范圍，包括脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌 (HCC) 。鑒于ALD在世界范圍內的流行，人們齊心協力控制飲酒。然而，酒精消費的趨勢正在穩步增加。COVID-19大流行加速了ALD的流行。沒有食品和藥物管理局 (FDA) 批準的專門針對ALD的藥物，ALD的唯一治療方法是戒酒和肝移植。因此，迫切需要開發ALD療法。目前有幾種藥物被開給ALD患者，作為延緩死亡或維持健康直到肝移植成為可能的支持措施。然而，這些可用的選擇對患者來說是不夠的和/或無效的。

間充質干細胞治療酒精性肝病的當前治療選擇和潛力

2022年12月21日，釜山國立大學自然科學學院在國際期刊《Cells》上發布了一篇《酒精性肝病的當前治療選擇和間充質干細胞治療的潛力》的研究結果。

酒精性肝病的發病機制

酒精性肝病主要病因是長期大量飲酒，發病機制包括多種病理生理過程，如飲酒后乙醇主要在小腸上段吸收、肝內乙醇代謝、降解、肝內氧化還原狀態異常，近年發現酒精性肝病有免疫因素參與。

在肝臟中，酒精通過乙醇脫氫酶 (ADH) 和細胞色素P450 2E1 (CYP2E1) 代謝為乙醛。乙醛通過醛脫氫酶 (ALDH) 代謝為乙酸。當攝入過量酒精時，CYP2E1會被激活并升高乙醛和活性氧 (ROS) 的水平。乙醛和ROS都會通過增加氧化應激、脂質積累和DNA加合物來損害肝細胞，從而導致肝細胞死亡。此外，酒精會破壞肝臟再生并加重肝細胞損傷。垂死的肝細胞釋放各種細胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介素-6 (IL-6) 和單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)，它們會誘導炎癥細胞的活化。活化的炎癥細胞產生促炎細胞因子以加劇炎癥。肝星狀細胞 (HSC) 是肝纖維化的主要貢獻者，它也被垂死的肝細胞釋放的細胞因子激活，并產生細胞外基質蛋白。活化的HSCs釋放促纖維化因子，如轉化生長因子-β（TGF-β）和 Hedgehog（Hh），并以自分泌方式維持其活化狀態或以旁分泌方式促進滅活HSCs的活化。最終，酒精及其代謝物通過各種途徑和/或機制共同促進ALD的發病機制。（如圖1）

目前ALD療法的治療效果有限，目前還沒有FDA批準的ALD療法。臨床前和臨床試驗正在研究針對ALD進展中致病事件的各種策略。最近，間充質干細胞 (MSC) 已成為ALD治療的有前途的候選者，并已在多項臨床試驗中進行了測試。

干細胞療法與酒精性肝病

干細胞的治療效果已在酒精性肝病、NAFLD和急性肝衰竭等慢性肝病中得到證實。多能干細胞、胚胎干細胞 (ESC) 和誘導多能干細胞 (iPSC) 可以分化為肝細胞樣細胞。與接受無ESC細胞培養基的對照組相比，源自人類ESC的肝細胞樣細胞移植通過替換受損細胞和促進肝再生減輕了CCl4誘導的肝損傷。移植iPSC衍生的肝細胞樣細胞也提高了急性肝衰竭小鼠的存活率。盡管它們不像ESC和iPSC那樣具有分化能力，但MSC也是多能的。

此外，它們的免疫原性較低。因此，間充質干細胞是治療肝病中常用和廣泛研究的。在高脂肪飲食誘導的NAFLD小鼠中，MSC移植通過抑制CD4+T細胞的活化或挽救線粒體功能障礙顯著減少炎癥和脂肪變性。

最近，對EVs對肝臟疾病的治療效果進行了綜合研究。因此，間充質干細胞的療法成為酒精性肝病的一種有吸引力的治療選擇。需要了解間充質干細胞的保護作用和潛在機制，以開發安全有效的間充質干細胞的酒精性肝病的治療劑。在本節中，我們回顧了間充質干細胞和間充質干細胞衍生因子對酒精性肝病進展的影響（圖2）。

間充質干細胞 (MSC) 和MSC衍生的分泌蛋白組具有治療酒精性肝損傷的潛力。MSC移植可降低細胞色素 P4502E1 (CYP2E1) 的表達并增加乙醛代謝酶乙醛脫氫酶 2 (ALDH2) 的活性，從而降低酒精誘導的活性氧 (ROS) 和乙醛水平。ROS和乙醛的減少降低了肝細胞中的氧化應激和脂質積累。MSCs通過抑制免疫細胞（包括 Kupffer 細胞和自然殺傷 (NK) 細胞）的激活以及促炎細胞因子的分泌來發揮抗炎特性。MSC 衍生的分泌蛋白組，例如細胞因子、趨化因子、游離核酸和細胞外囊泡，通過促進Kupffer細胞向抗炎M2表型的極化來減輕肝臟炎癥。此外，MSC衍生的分泌蛋白組可直接提高酒精損傷的腸上皮細胞的活力，強化腸道屏障，阻止內毒素從腸道滲漏。

在酒精性肝病治療中直接移植間充質干細胞

包括MSCs在內的干細胞已被直接移植，其在多種疾病中的成功修復作用已被證明。越來越多的證據表明，源自各種來源的MSCs在肝病（包括 ALD）中具有治療功能。

在幾項臨床試驗中，通過靜脈注射給藥的BM-MSC顯著改善了肝臟組織學和Child–Pugh評分，表明肝功能更好。此外，BM-MSC治療后患者的纖維化相關標志物（如TGF-β1、1型膠原蛋白和α-平滑肌肌動蛋白）的表達顯著下調。

無細胞策略治療酒精性肝病的潛力

MSC分泌多種因子，包括細胞因子、趨化因子、游離核酸和細胞外囊泡 (EV)，以響應生理或病理刺激。這些源自 MSC 的分泌蛋白組和 EV 與其起源 MSC具有許多相同的特征。它們模仿 MSC 的治療功能，包括調節免疫通路、細胞增殖和遷移，從而產生有利于再生的微環境。

MSC衍生因子已在多種肝病中得到廣泛研究，包括NAFLD、急性肝衰竭和肝纖維化，研究重點是它們的免疫調節作用。大量研究表明，MSC衍生的外泌體通過減少炎性細胞因子或促進巨噬細胞的M2極化來降低炎癥。

因此，越來越多的數據表明，源自MSCs的分泌蛋白組和EVs介導了各種類型肝病的治療作用，并暗示它們在ALD治療中具有治療潛力。需要進一步研究以獲得有關MSC釋放因子的特征和作用機制的更多數據，以支持其治療潛力。

結論

考慮到酒精消費對人類文化和社會的重大影響，酒精可以被認為是人類不可或缺的因素。相應地，酒精長期威脅著人類健康，酒精性肝病的發病率不斷上升。盡管有多種藥物用于治療ALD，但目前還沒有有效的藥物治療ALD。目前使用的藥物作為支持療法來延緩肝病的惡化和肝移植的時機。其中一些藥物旨在通過針對ALD發病機制中的特定步驟來減少氧化應激、增強肝臟再生和減輕炎癥。MSC和MSC釋放的因子，如分泌蛋白組和EV，被認為具有作為 ALD治療劑的潛力。然而，從ALD動物模型獲得的數據有限，MSC和MSC分泌因子的臨床應用仍然存在一些障礙。

然而，考慮到它們對各種肝病的保護作用，很明顯它們是開發ALD治療的有前途和有吸引力的資源。需要更深入的研究來解決當前與MSC和MSC衍生因子應用相關的挑戰，并支持它們在ALD治療中的治療潛力。