亨廷頓舞蹈癥是一種破壞性的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，在美國、歐洲和澳大利亞，每 100,000 人中就有 5 人受到影響。它通常會(huì)導(dǎo)致面部和身體的不自主運(yùn)動(dòng)，以及癡呆癥。癥狀會(huì)隨著時(shí)間的推移而惡化，最終使受影響的人完全依賴他人的幫助。今天沒有有效的治療方法。干細(xì)胞研究如何導(dǎo)致新的治療方法？

亨廷頓舞蹈癥：干細(xì)胞療法如何為其提供幫助？

關(guān)于亨廷頓舞蹈癥我們知道什么？

亨廷頓舞蹈病 (HD) 是一種遺傳性疾病，它會(huì)破壞大腦中的“中型多刺神經(jīng)元”(MSN)，從而導(dǎo)致情緒變化、智力衰退和運(yùn)動(dòng)受損。

癥狀通常出現(xiàn)在35-50歲之間的患者中，但可以更早開始。

HD是由亨廷頓基因中重復(fù)40次以上的“CAG”DNA序列引起的，重復(fù)35次以上的人有患HD的風(fēng)險(xiǎn)。

目前沒有治療亨廷頓舞蹈病的方法。

干細(xì)胞一直是研究HD許多方面的寶貴工具，從HD如何導(dǎo)致MSN死亡到測(cè)試新療法。

關(guān)于亨廷頓舞蹈癥的研究人員在研究什么？

亨廷頓基因使一種蛋白質(zhì)對(duì)神經(jīng)元很重要，但科學(xué)家們?nèi)栽谂α私膺@種蛋白質(zhì)在細(xì)胞中的作用以及為什么過多的“CAG”重復(fù)會(huì)導(dǎo)致MSN死亡。

研究人員正在使用由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 制成的MSN來模擬HD并觀察HD的進(jìn)展情況。iPSC還用于快速測(cè)試新的HD藥物、基因療法和其他療法，其速度比iPSC面世之前更快。

研究正在研究如何將大腦（神經(jīng)）干細(xì)胞移植到患者的大腦中以修復(fù)大腦并可能再生MSN和其他所需的腦細(xì)胞。

干細(xì)胞治療亨廷頓舞蹈病的挑戰(zhàn)是什么？

目前尚無批準(zhǔn)的HD干細(xì)胞療法。神經(jīng)干細(xì)胞移植已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)治療HD患者的試驗(yàn)研究，但這些治療仍必須經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才能證明它們是安全有效的。

必須開發(fā)合乎道德且可靠的神經(jīng)干細(xì)胞來源。iPSC和胚胎干細(xì)胞可能能夠制造大量的神經(jīng)干細(xì)胞，但這些細(xì)胞必須是均勻的、可預(yù)測(cè)的和安全的。如果它們沒有經(jīng)過適當(dāng)?shù)臏y(cè)試，多能干細(xì)胞可能會(huì)導(dǎo)致癌癥或其他危及生命的并發(fā)癥。

關(guān)于亨廷頓舞蹈病：亨廷頓舞蹈病 (HD) 主要影響大腦中稱為中型多刺神經(jīng)元 (MSN) 的神經(jīng)細(xì)胞。MSN 接收并協(xié)調(diào)來自大腦中其他神經(jīng)元的信息，以控制運(yùn)動(dòng)、智力過程和情緒。雖然亨廷頓舞蹈癥最著名的運(yùn)動(dòng)異常是稱為舞蹈病的不自主的急促運(yùn)動(dòng)，但亨廷頓舞蹈癥會(huì)導(dǎo)致一系列運(yùn)動(dòng)異常，包括運(yùn)動(dòng)減慢、肌張力障礙（比舞蹈病所見的運(yùn)動(dòng)更長時(shí)間和扭曲）、難以協(xié)調(diào)準(zhǔn)確的運(yùn)動(dòng)和平衡異常. 運(yùn)動(dòng)異常會(huì)影響身體的廣泛區(qū)域，包括軀干四肢、面部、眼睛以及控制言語和吞咽的肌肉。運(yùn)動(dòng)異常是最明顯的癥狀，

在HD中，大量的MSN被損壞和破壞。大腦中其他一些類型的神經(jīng)元似乎也受到影響，例如皮質(zhì)神經(jīng)元。出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的人最常見的年齡是在35-50歲左右，盡管癥狀可以早于或晚于此開始，并且一些情緒和思維問題可以在運(yùn)動(dòng)前很久就以微妙的方式出現(xiàn)出現(xiàn)問題。人們可能會(huì)以不同的方式受到影響，尤其是在病情的早期，但總的來說，這種情況會(huì)在兩到三年的時(shí)間內(nèi)發(fā)展。

HD是一種遺傳性疾病。父母患病的孩子有50%的機(jī)會(huì)遺傳導(dǎo)致該疾病的遺傳缺陷。這種錯(cuò)誤發(fā)生在含有亨廷頓蛋白質(zhì)代碼的基因中。有缺陷的基因會(huì)導(dǎo)致身體產(chǎn)生有缺陷的、有毒的亨廷頓蛋白，這最終會(huì)導(dǎo)致 MSN 和其他神經(jīng)元的丟失。

亨廷頓病和“CAG重復(fù)”：“DNA字母表”由四個(gè)字母組成：C、A、G和T。這四個(gè)核酸單元以不同的順序組合形成DNA鏈。在其非疾病版本中，亨廷頓基因包含多達(dá)35個(gè)CAG序列重復(fù)。超過40次重復(fù)會(huì)導(dǎo)致一個(gè)人在其生命的某個(gè)階段患上亨廷頓舞蹈癥（盡管他們患上亨廷頓舞蹈癥的年齡仍然很難預(yù)測(cè)）。36-39次重復(fù)是灰色區(qū)域；具有這些重復(fù)數(shù)字的人可能會(huì)患亨廷頓舞蹈癥（風(fēng)險(xiǎn)隨著重復(fù)數(shù)字的增加而增加），但有些人可能不會(huì)在他們的一生中發(fā)展。

有趣的是，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)該基因首先出現(xiàn)在一種名為盤基網(wǎng)柄菌的變形蟲中，完全沒有任何CAG重復(fù) 。隨著新物種的進(jìn)化，亨廷頓基因中的CAG出現(xiàn)并在神經(jīng)系統(tǒng)逐漸復(fù)雜的物種中數(shù)量增加，這表明較長的CAG重復(fù)序列對(duì)神經(jīng)元具有有益作用。

亨廷頓病現(xiàn)在如何治療？

目前沒有有效的治療方法來阻止或逆轉(zhuǎn)HD的進(jìn)展，但有一些方法可以幫助使癥狀更易于控制。例如，一些藥物可能有助于抑制某些人的不自主運(yùn)動(dòng)（盡管此類藥物可能有副作用，因此不應(yīng)輕易開始），抑郁癥和精神病可以使用針對(duì)此類癥狀的藥物來治療一般人口。也可以使用其他藥物，這取決于個(gè)人的需要和癥狀。言語治療被廣泛用于改善溝通以及進(jìn)食和吞咽困難，職業(yè)治療師、心理學(xué)家、牙醫(yī)、社會(huì)工作者和物理治療師也有參與的地方。

然而，由于缺乏疾病緩解療法，科學(xué)家們正在努力尋找新的治療方法。其中一個(gè)非常重要的部分是了解遺傳錯(cuò)誤如何導(dǎo)致中型多刺神經(jīng)元的丟失，以及由此產(chǎn)生的疾病癥狀，以便可以正確設(shè)計(jì)最有效的新療法。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以測(cè)試一些潛在的新療法。然而，重要的是要認(rèn)識(shí)到，一種治療方法從實(shí)驗(yàn)性臨床試驗(yàn)到可用于社區(qū)可能需要很長時(shí)間。正在考慮范圍廣泛的治療策略，包括各種藥物治療、基因療法、運(yùn)動(dòng)和康復(fù)研究以及替代丟失的中型多刺神經(jīng)元的方法。

干細(xì)胞如何對(duì)亨廷頓病提供幫助？

干細(xì)胞提供了在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)和研究大量細(xì)胞的機(jī)會(huì)。有幾種不同類型的干細(xì)胞，科學(xué)家們正在研究使用它們來應(yīng)對(duì)HD挑戰(zhàn)的多種方法：

• 研究和了解疾病： 研究人員可以使用某些種類的干細(xì)胞來培養(yǎng)大量在HD中受損的細(xì)胞類型。也可以使這些細(xì)胞攜帶導(dǎo)致HD的遺傳缺陷。然后，這些細(xì)胞可用于研究，以準(zhǔn)確揭示疾病的發(fā)病機(jī)制以及正常基因在健康大腦中的功能。

• 開發(fā)新藥： 與上述相同種類的細(xì)胞可用于尋找和測(cè)試新藥。

• 替換丟失的細(xì)胞： 在未來，科學(xué)家們希望能夠使用干細(xì)胞培育出新的、健康的MSNs，這些MSNs可以移植到患者體內(nèi)以替換被疾病破壞的細(xì)胞。

目前治療亨廷頓病的研究

了解亨廷頓病和藥物發(fā)現(xiàn)

如上所述，亨廷頓基因包含一個(gè)稱為“CAG 重復(fù)序列”的DNA片段——由三個(gè)單位（C、A和G）組成的DNA 片段，它們以相同的順序出現(xiàn)多次。健康基因包含少于35個(gè)CAG重復(fù)，但HD患者有一個(gè)包含太多CAG重復(fù)的突變版本。CAG序列的這些額外拷貝構(gòu)成了一種有缺陷的、有毒的亨廷頓蛋白。CAG重復(fù)次數(shù)越高，Huntingtin 的毒性越大，疾病癥狀出現(xiàn)的時(shí)間也越早。

研究突變亨廷頓蛋白的科學(xué)家們提出了這樣一個(gè)問題——這種蛋白質(zhì)的變化如何對(duì)MSN造成損害？不幸的是，亨廷頓蛋白與許多其他蛋白質(zhì)相互作用并影響我們細(xì)胞中的多個(gè)過程，因此它究竟如何促進(jìn)疾病進(jìn)展仍然未知。為了研究這個(gè)問題，科學(xué)家們使用了疾病模型：設(shè)計(jì)用于在實(shí)驗(yàn)室中代表HD的系統(tǒng)，以便可以在患者體外進(jìn)行研究。干細(xì)胞被用于開發(fā)這些模型來研究疾病及其進(jìn)展。

例如，誘導(dǎo)性多能 (iPS) 細(xì)胞可以由HD患者的肌肉或皮膚制成。然后可以在實(shí)驗(yàn)室中將它們的數(shù)量擴(kuò)大許多倍，然后再進(jìn)行處理以說服它們發(fā)育成神經(jīng)元。來自六個(gè)美??國實(shí)驗(yàn)室和兩個(gè)歐洲實(shí)驗(yàn)室的HD研究人員組成的聯(lián)盟實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)，并且這項(xiàng)工作由加利福尼亞的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立驗(yàn)證。以這種方式獲得的iPS細(xì)胞與受HD影響的人具有相同的遺傳密碼，并且是由具有不同數(shù)量的CAG重復(fù)的人制成的。當(dāng)這些不同的 iPS細(xì)胞被用于制造MSN時(shí)，具有較長CAG重復(fù)的神經(jīng)元更容易受到不同壓力的影響，并表現(xiàn)出患者體內(nèi)發(fā)生的疾病的許多特征。研究人員希望這些iPS細(xì)胞系統(tǒng)現(xiàn)在可以幫助他們揭示HD的確切工作原理。  

也可以使用這些細(xì)胞模型來篩選可能具有治療應(yīng)用的藥物。今天的技術(shù)提供了機(jī)械系統(tǒng)，使研究人員能夠在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)測(cè)試數(shù)百萬種化合物，看看它們是否會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生有用的影響。這些系統(tǒng)是藥物發(fā)現(xiàn)的寶貴工具，但它們需要大量正確類型的細(xì)胞（例如神經(jīng)元），這些細(xì)胞必須具有正在研究的疾病。HD iPS 細(xì)胞模型可用于篩選可能能夠改變疾病的藥物。

更換丟失的細(xì)胞

大多數(shù)（盡管不是全部）HD癥狀是由于大腦中多刺神經(jīng)元的丟失。因此，科學(xué)家們的努力一直集中在獲得新的 MSN 來替換損壞的MSN 上。在2000年和2006年，醫(yī)生報(bào)告了將胎兒神經(jīng)元移植到少數(shù)HD患者的大腦中。移植物存活的患者在六年期間的運(yùn)動(dòng)和心理癥狀均有所改善。這提供了“概念證明”，這意味著它表明新細(xì)胞移植可以改善HD的癥狀，但它并沒有告訴我們?cè)摮绦虻目煽啃浴Ａ旰螅琀D癥狀再次惡化，這表明該過程尚未達(dá)到最佳狀態(tài)，并告訴我們需要用胎兒細(xì)胞做更多的工作才能弄清楚如何以最佳方式進(jìn)行此過程。使用這些胎兒MSN的改進(jìn)程序可能有助于治療HD。

目前的臨床試驗(yàn)正在研究這一想法，但存在一些重大的科學(xué)和技術(shù)問題。例如，使用取自流產(chǎn)胎兒的組織只能提供非常有限的細(xì)胞來源，無法純化或改良。干細(xì)胞可以提供一種有價(jià)值的替代品。

研究人員希望利用胚胎干細(xì)胞或iPS細(xì)胞作為用于HD治療的中型多刺神經(jīng)元的無限來源。iPS細(xì)胞可以從沒有亨廷頓氏遺傳缺陷的人身上產(chǎn)生。從理論上講，它們也可以由亨廷頓舞蹈癥患者的皮膚制成，研究人員使用基因編輯技術(shù)糾正了遺傳問題，使細(xì)胞產(chǎn)生功能齊全的亨廷頓蛋白。MSN現(xiàn)在已經(jīng)從經(jīng)過基因校正的 iPS細(xì)胞中生長出來，并顯示出健康的跡象，例如在實(shí)驗(yàn)室中，它們與來自沒有HD的人的MSN一樣對(duì)細(xì)胞死亡具有抵抗力。還需要更多的研究，但這種方法有一天可能意味著亨廷頓舞蹈癥患者可以使用來自他們自己皮膚的“修正”細(xì)胞接受腦細(xì)胞移植。

這兩種類型的干細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞和 iPS 細(xì)胞）都有能力制造身體的所有不同細(xì)胞，因此面臨的挑戰(zhàn)是找到一種方法來引導(dǎo)它們只制造MSN。許多實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)了協(xié)議來區(qū)分具有MSN特征的神經(jīng)元與人類胚胎干細(xì)胞。正在進(jìn)行的工作是測(cè)試這些神經(jīng)元與真正的MSNs的相似程度，以及一旦將它們移植到這種疾病的動(dòng)物模型中，它們是否可以改善亨廷頓舞蹈病的癥狀。希望有朝一日這種細(xì)胞適合移植到亨廷頓舞蹈病患者體內(nèi)。 

現(xiàn)在可以用干細(xì)胞治療HD嗎？

使用干細(xì)胞進(jìn)行HD研究是一個(gè)相對(duì)較新的發(fā)展。盡管干細(xì)胞已經(jīng)開始為研究HD進(jìn)展和尋找新藥提供有價(jià)值的工具，但在考慮將干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)之前，仍有許多工作要做。首先必須回答的主要問題是：

• 實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的MSN與我們大腦中發(fā)現(xiàn)的MSN有多相似？盡管它們已被證明具有某些共同特征，但它們可能并不相同，必須更好地理解它們，以便改進(jìn)生產(chǎn)此類細(xì)胞的方法。
• 實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的MSN移植到大腦后能存活多久，它們能在那里發(fā)揮作用嗎？
• 這些實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的MSN是否能夠整合到受損的成人神經(jīng)系統(tǒng)中，重新連接丟失的電路并為患者提供益處？
• MSN移植對(duì)患者安全嗎，尤其是從長遠(yuǎn)來看？

因此，干細(xì)胞目前不能用于治療HD，但干細(xì)胞研究正在為旨在為未來開發(fā)新方法的科學(xué)家提供有用的工具。

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