肥胖是代謝性疾病發(fā)展的關(guān)鍵危險因素，其患病率在全球范圍內(nèi)不斷增加。

目前最廣泛使用的肥胖分類標(biāo)準(zhǔn)是體重指數(shù) (BMI)，其范圍從1級肥胖（BMI≥30.0kg/m2）到嚴重或病態(tài)肥胖（BMI≥40kg/m2)。肥胖會逐漸引起和/或加劇各種代謝合并癥，包括2型糖尿病 (T2DM)、高血壓、血脂異常、心血管疾病 (CVD)、非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 和生育問題。 肥胖的嚴重程度和持續(xù)時間與代謝綜合征 (MS) 相關(guān)，代謝綜合征在非肥胖患者中的發(fā)生率為4.9%，在肥胖患者中為35.3%。

判斷代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院，如果受試者滿足以下三個或更多特征，則患有MS：

大腰圍（女性≥89厘米，男性≥102厘米）、高甘油三酯血癥（≥1.7毫摩爾/升）、腰圍減少高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)（男性<1.04mmol/L或女性<1.3mmol/L）、高血壓（≥130/≥85mmHg）和空腹血糖升高（≥5.6mmol/L)。

許多因素導(dǎo)致已確定的肥胖相關(guān)疾病并發(fā)癥，導(dǎo)致肥胖患者的治療和管理無效。最近，已經(jīng)提出了許多策略來最小化肥胖對健康相關(guān)的后果，包括干細胞的療法。

間充質(zhì)干細胞?(MSC)?療法可能代表肥胖患者的有前途的輔助療法，從而減輕患者一生中治療的經(jīng)濟負擔(dān)。骨髓來源的間充質(zhì)干細胞和脂肪來源的間充質(zhì)干細胞?(ADMSCs)?已成為多種人類疾病細胞治療中最常用的干細胞。ADMSCs似乎在許多方面優(yōu)于其他MSCs，包括易于分離、豐度和更好的免疫調(diào)節(jié)特性。患者可以接受細胞排斥風(fēng)險較低的自體或同種異體ADMSCs治療。這些優(yōu)點連同最小的免疫原性和高免疫調(diào)節(jié)能力使它們對臨床使用具有吸引力。

間充質(zhì)干細胞治療肥胖導(dǎo)致的代謝并發(fā)癥-理由是什么？

在這篇綜述中，我們概述了目前從動物模型到臨床前和臨床試驗脂肪間充質(zhì)干細胞療法在的肥胖及其相關(guān)疾病中的臨床研究進展。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）：也稱為“間充質(zhì)基質(zhì)細胞”，是成纖維細胞樣多能細胞，其特征在于具有自我更新能力和分化為中胚層起源細胞類型的能力，包括脂肪細胞、軟骨細胞和成骨細胞。目前最常用的MSC來源仍然是骨髓和脂肪組織。

脂肪間充質(zhì)干細胞（ADMSCs)：脂肪間充質(zhì)干細胞作為一種治療策略在治療肥胖、T2DM、脂肪肝疾病（NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎 [NASH]、肝纖維化、肝硬化）、CVD、肌肉萎縮癥、骨關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、癌癥等多種疾病方面具有廣闊前景。多發(fā)性硬化癥、急性腎損傷和慢性皮膚傷口。多年來，脂肪間充質(zhì)干細胞的臨床試驗取得了長足發(fā)展，這主要是由于其豐富、易于分離、快速擴展、高增殖能力和無倫理問題。將多種旁分泌因子（包括細胞因子、抗氧化因子和生長因子）分泌到微環(huán)境中被認為是ADMSC實現(xiàn)治療效果的主要機制（圖1)。

現(xiàn)在認為，脂肪間充質(zhì)干細胞的治療效果是由于它們能夠分泌多種生物活性分子，包括細胞因子、趨化因子、抗氧化因子和生長因子。旁分泌機制在免疫調(diào)節(jié)、細胞凋亡限制和局部血管生成刺激中起主要作用。

脂肪間充質(zhì)干細胞治療肥胖相關(guān)疾病中的應(yīng)用研究

研究證實，脂肪間充質(zhì)干細胞療法可有效改善多種肥胖相關(guān)合并癥，如IR、T2DM、女性不孕癥、血管疾病、NAFLD和全身炎癥（圖2和圖3， 表1)。本綜述重點介紹了最重要的研究。

脂肪間充質(zhì)干細胞療法可有效恢復(fù)血糖狀態(tài)，即促進胰島素產(chǎn)生并改善胰島素敏感性。此外，脂肪間充質(zhì)干細胞移植可通過減少炎癥、減少細胞凋亡和改善肝細胞再生來逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性。

干細胞治療2型糖尿病

促進胰島素的產(chǎn)生：肥胖與多種合并癥的發(fā)生有關(guān)，例如糖尿病，一種代謝性疾病，通常分為1型糖尿病 (T1DM) 或T2DM。脂肪組織、肝臟和骨骼肌等外周組織的胰島素敏感性降低，加上胰島素分泌逐漸減少，是T2DM的標(biāo)志，約占所有糖尿病病例的90%–95%。包括生活方式改變或藥物干預(yù)在內(nèi)的常規(guī)治療只是一種對癥治療，不能改善胰島素敏感性或β細胞功能障礙。

因此，需要一種新的治療方法來產(chǎn)生顯著的抗糖尿病作用并克服長期的糖尿病并發(fā)癥。最近，ADMSCs療法作為一種更有前途的糖尿病治療方法引起了極大的關(guān)注，尤其是因為它能夠分化成胰島素生成細胞 (IPC)。

全身胰島素抵抗?(IR)：胰島素信號通路在脂肪和全身代謝中起著重要的調(diào)節(jié)作用。

胰島素抵抗(IR)是Ms（代謝綜合征）另一個重要的觸發(fā)因素，而炎癥又是引起IR的重要原因。

在Diabetes雜志上首次提出并證實在輸注早期間充質(zhì)干細胞可以通過改善胰島β細胞功能和外周靶組織胰島素抵抗達到緩解高血糖的目的，而輸注晚期則主要通過改善外周組織胰島素抵抗來達到長期控制血糖的目的。

臨床案例：2018年的一項間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的臨床試驗中，研究者將Mscs以1×10⁶kg經(jīng)外周靜脈直接輸注和經(jīng)脾靜脈導(dǎo)入胰腺兩種方式分別于第5天和第10天兩次輸注給22例招募的糖尿病患者，觀察其細胞治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化。

此項研究證實MSCs輸注后患者的胰島素抵抗明顯改善，并且發(fā)現(xiàn)細胞輸注6個月后患者血清中IL一1B和IL一6的水平明顯下降。提示Mscs可能通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)因子的分泌和改善IR治療MS。

總的來說，現(xiàn)有研究證明，脂肪間充質(zhì)干細胞治療具有抗糖尿病作用，不僅可以減輕糖尿病的早期并發(fā)癥，還可以減輕糖尿病的長期并發(fā)癥，如慢性腎病、肺纖維化、肝纖維化或脂肪變性、心血管并發(fā)癥，以及女性不育癥。

干細胞治療女性不孕癥

女性不孕癥是一種全球性的疾病，大多數(shù)不孕女性表現(xiàn)出代謝異常，如IR、T2DM 或血脂異常，這些異常往往因伴隨的腹部肥胖或明顯肥胖而加重。最近的新數(shù)據(jù)表明，基于ADMSC的療法對肥胖女性卵巢功能的恢復(fù)也具有潛在作用。肥胖女性尤其會遭受導(dǎo)致無排卵和不孕的月經(jīng)失調(diào)。科學(xué)家已經(jīng)證明，脂肪間充質(zhì)干細胞有助于血管生成并恢復(fù)卵巢中卵泡和黃體的數(shù)量（圖3)。Terraciano等人。使用臨床前小鼠模型發(fā)現(xiàn)化療后卵巢功能有所改善。

干細胞治療血脂異常和動脈粥樣硬化

血脂異常的特征是血清甘油三酯、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高和HDL-C水平降低。BMI增加、WAT容量和血脂異常之間存在很強的正相關(guān)關(guān)系。重要的是，高脂血癥是CVD的主要危險因素之一，通過動脈粥樣硬化的發(fā)展和進展，CVD是全世界發(fā)病率和死亡率的主要原因。

動脈粥樣硬化過程的第一階段之一是冠狀動脈順應(yīng)壁中動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的聚集，主要是小而密的低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白，隨后是反應(yīng)性炎癥過程、平滑肌細胞 (SMC) 增殖、纖維化, 和鈣化。因此，控制血脂水平是預(yù)防和治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的基石。

最近，使用ADMSCs的細胞療法提供了使高脂血癥和相關(guān)CVD正常化的潛力，這與其改善血脂譜、促進血管生成和抑制細胞凋亡的能力有關(guān)（圖3)。

脂肪間充質(zhì)干細胞的這種有益的抗動脈粥樣硬化作用是由于它們強烈分泌促進內(nèi)皮細胞生長和存活的旁分泌因子。實際上，這些干細胞釋放大量生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、成纖維細胞生長因子 (FGF)、肝細胞生長因子 (HGF)、IGF-1、基質(zhì)細胞衍生因子 1，以及促血管生成因子細胞因子，這使它們成為血管生成治療的理想候選者。

眾所周知，高脂血癥不僅是血管疾病發(fā)生和發(fā)展過程中內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)的危險因素，而且還會誘導(dǎo)間充質(zhì)干細胞發(fā)生改變。間充質(zhì)干細胞具有從中層或外膜遷移到內(nèi)膜的能力，在那里它們可以分化成不同的細胞類型并分泌有益因子以減少炎癥和恢復(fù)內(nèi)皮功能。已經(jīng)表明，MSC可以通過分化為SMC來穩(wěn)定斑塊，從而減少動脈粥樣硬化的并發(fā)癥，包括斑塊破裂（圖3個)。最近，ADMSCs已被探索為治療動脈粥樣硬化的一種有吸引力的治療方法。

間充質(zhì)干細胞在緩解炎癥中的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用

1990年代初期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了幾種促炎細胞因子水平升高與過度肥胖之間的關(guān)系。肥胖會誘發(fā)低度慢性炎癥狀態(tài)，這是免疫細胞浸潤脂肪組織和產(chǎn)生促炎細胞因子和趨化因子的標(biāo)志。炎癥通路失調(diào)導(dǎo)致脂肪組織功能障礙，這在肥胖代謝并發(fā)癥的發(fā)病機制中必不可少。臨床研究發(fā)現(xiàn)ADMSCs分泌的生長因子、趨化因子和抗炎細胞因子是它們產(chǎn)生有益作用的原因。

移植的ADMSCs不僅改善了炎癥環(huán)境，而且發(fā)揮了抗氧化作用。在肥胖受試者中，ROS的產(chǎn)生增加導(dǎo)致全身氧化應(yīng)激，這主要是由于抗氧化能力降低，導(dǎo)致肥胖相關(guān)疾病的發(fā)展。

干細胞治療非酒精性脂肪肝

NAFLD的范圍從簡單的脂肪變性到具有活動性肝細胞壞死、肝臟炎癥和組織損傷的更嚴重的NASH，再到肝硬化，在某些情況下還包括肝細胞癌 (HCC)。

ADMSCs具有高多向潛能、自我更新能力以及抗炎和抗氧化特性，作為一種有前途的肝再生手段而備受關(guān)注。

有證據(jù)表明，受損肝組織或肝細胞分泌的趨化細胞因子和炎癥因子將ADMSC吸引到病變部位，支持肝細胞增殖和內(nèi)源性肝細胞再生。根據(jù)目前的知識狀況，ADMSC植入受體肝臟有助于肝臟再生和維持其功能，而不會引發(fā)體內(nèi)免疫反應(yīng)。

脂肪間充質(zhì)干細胞治療慢性肝功能衰竭的安全性和有效性已在I期臨床試驗中得到證實。將最大細胞數(shù)為6.6×10⁵個細胞/kg的自體新鮮分離的ADMSCs注射到4名肝硬化患者的肝總動脈中。 

在1個月的研究期間沒有觀察到嚴重的不良反應(yīng)。所有患者都上調(diào)了肝再生相關(guān)因子（HGF和IL-6）的表達，并在隨訪中表現(xiàn)出改善的合成肝功能（凝血酶原時間、白蛋白）。 這項臨床研究證明了ADMSCs在維持肝硬化患者肝功能方面的治療功效。

結(jié)論

脂肪間充質(zhì)干細胞由于其豐富、易于分離、多向潛能、自我更新能力、抗細胞凋亡、抗氧化和抗炎特性，是細胞治療的有前途的候選者。越來越多的證據(jù)表明，脂肪間充質(zhì)干細胞在治療肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥方面具有治療潛力，例如T2DM、IR、肝脂肪變性、纖維化、不孕癥、血管疾病和全身炎癥（圖4)。

脂肪間充質(zhì)干細胞發(fā)揮有益作用的機制包括其分化為特定細胞的能力，即HLCs、IPCs，以及釋放廣譜生物分子，可以恢復(fù)肝臟、胰島β細胞和內(nèi)皮功能，改善IR，隨后促進細胞凋亡、炎癥和ROS產(chǎn)生的抑制（圖2和圖3)。重要的是，在測試模型中注射脂肪間充質(zhì)干細胞后，沒有動物死亡或任何嚴重不良事件的報告。臨床前研究的成功導(dǎo)致了臨床試驗的進展。

迄今為止進行的大多數(shù)臨床試驗都使用自體脂肪間充質(zhì)干細胞，這最大限度地降低了接受者的風(fēng)險。事實上，報告的嚴重不良事件很少。然而，眾所周知，與瘦弱、代謝健康的個體相比，從患有肥胖等慢性炎癥性疾病的患者身上獲得的脂肪間充質(zhì)干細胞在免疫調(diào)節(jié)方面效果較差。

總的來說，脂肪間充質(zhì)干細胞代表了一種治療肥胖代謝并發(fā)癥的潛在策略，但在其廣泛的臨床應(yīng)用之前需要大規(guī)模和受控的試驗來確認療效。

參考資料：Mik?osz A, Nikitiuk BE, Chabowski A. Using adipose-derived mesenchymal stem cells to fight the metabolic complications of obesity: Where do we stand? Obes Rev. 2022 May;23(5):e13413. doi: 10.1111/obr.13413. Epub 2022 Jan 5. PMID: 34985174; PMCID: PMC9285813.

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