肝病是對(duì)人類(lèi)健康的嚴(yán)重威脅。據(jù)估計(jì)，全球有多達(dá)8億人受到慢性肝病的影響，其中中國(guó)有3億多人。除病毒性肝炎外，其他常見(jiàn)的慢性肝病病因有肥胖、代謝相關(guān)性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病（原發(fā)性膽汁性膽管炎、自身免疫性肝炎和原發(fā)性硬化性膽管炎）、遺傳和其他代謝疾病。終末期肝病，包括失代償期肝硬化和肝功能衰竭，以門(mén)靜脈高壓和肝功能?chē)?yán)重受損為特征，伴有腹水、自發(fā)性腹膜炎、凝血功能障礙、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等一系列并發(fā)癥。

肝硬化的一年死亡率估計(jì)為57%，2017年全球造成132萬(wàn)人死亡，占全球死亡人數(shù)的2.4%。慢性肝病，包括失代償期肝硬化，可發(fā)展為慢加急性肝衰竭，死亡率進(jìn)一步顯著增加（28天時(shí)為33%；90天時(shí)為50%）。

哪些干細(xì)胞可以用來(lái)治療肝病？

目前對(duì)失代償性肝硬化或肝功能衰竭的治療仍然有限，肝移植仍然是提高生存率的唯一可用方法，但受到器官資源短缺、移植后排斥反應(yīng)和高昂的經(jīng)濟(jì)成本的限制。在過(guò)去的十年里，一系列基于細(xì)胞治療的新應(yīng)用，包括干細(xì)胞輸注、肝細(xì)胞移植、體外人工肝和組織工程器官的植入，作為慢性肝病的替代介入方法得到了研究。一系列關(guān)于細(xì)胞治療的臨床前和臨床研究顯示了有希望的數(shù)據(jù)。哪有都有那些干細(xì)胞可以移植治療肝病？

治療慢性肝病的干細(xì)胞有哪些？

最近，基于細(xì)胞的療法，特別是干細(xì)胞療法，正受到越來(lái)越多的關(guān)注。干細(xì)胞和成體肝源性肝細(xì)胞往往是主要的細(xì)胞來(lái)源，它們包括一類(lèi)具有自我更新和多向分化潛在特性的細(xì)胞。它們可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和特化干細(xì)胞。在特定條件下，它們可以發(fā)育成一個(gè)完整的生物體、各種組織和一定譜系的人體器官或細(xì)胞。近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，越來(lái)越多的臨床前和臨床研究使用不同類(lèi)型的干細(xì)胞進(jìn)行。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是來(lái)源于中胚層的多能干細(xì)胞，可以從骨髓、臍帶、脂肪、牙髓、胎盤(pán)、子宮內(nèi)膜組織、角膜緣和羊膜中分離或制備。1960年代，F(xiàn)reidenstein等人從骨髓中發(fā)現(xiàn)了一組集落形成單位——成纖維細(xì)胞，它們可以在體外粘附和生長(zhǎng)，形態(tài)與成纖維細(xì)胞相似。后來(lái)，這類(lèi)具有骨和軟骨分化能力的細(xì)胞被命名為間充質(zhì)干細(xì)胞，這一名稱(chēng)已被廣泛使用自那時(shí)候起。

間充質(zhì)干細(xì)胞的特性包括多向分化、免疫調(diào)節(jié)和促血管生成作用，以及通過(guò)旁分泌信號(hào)通路和其他途徑分泌各種類(lèi)型的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)劑，而由于其低免疫原性，一般不會(huì)引起宿主免疫反應(yīng)。因此，自1995年首次用于血液病臨床試驗(yàn)后，全球已開(kāi)展近千次MSCs臨床試驗(yàn)，探索治療各種難治性疾病的新途徑。

目前，作為一種基于細(xì)胞的藥物，間充質(zhì)干細(xì)胞已被批準(zhǔn)用于治療移植物抗宿主病（GVHD）、克羅恩病并發(fā)肛瘺、脊髓損傷、肢體缺血、肌萎縮側(cè)索硬化和歐盟、加拿大、韓國(guó)和日本的其他疾病。

人類(lèi)胚胎干細(xì)胞 (hESCs)

人類(lèi)胚胎干細(xì)胞 (hESCs) 是來(lái)自胚胎細(xì)胞群的囊胚階段的多能干細(xì)胞，具有無(wú)限的自我增殖和體內(nèi)分化成不同細(xì)胞類(lèi)型的潛力。hESCs最近通過(guò)在體外誘導(dǎo)成一定范圍的干細(xì)胞被用于治療多種疾病，hESC衍生的細(xì)胞在臨床試驗(yàn)中常用于治療亞急性脊髓損傷、年齡相關(guān)性黃斑變性、1型糖尿病、帕金森病、視網(wǎng)膜色素變性、肌萎縮側(cè)索硬化癥、1型瓜氨酸血癥和宮腔粘連。

對(duì)于肝病的治療，已在體外誘導(dǎo)hESCs分化為具有成熟肝細(xì)胞特征的肝細(xì)胞樣細(xì)胞。hESCs誘導(dǎo)進(jìn)入肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞導(dǎo)致類(lèi)器官的形成，這為肝病模型的構(gòu)建和肝病新治療方法的探索帶來(lái)了希望。

然而，由于hESCs來(lái)源的倫理和法律問(wèn)題，以及細(xì)胞輸注后的致瘤性和免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，目前還沒(méi)有hESCs治療慢性肝病的臨床試驗(yàn)。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSCs) 可以通過(guò)2007年首次報(bào)道的重編程技術(shù)，通過(guò)反向分化從各種成體體細(xì)胞體外衍生而來(lái)；它們呈現(xiàn)出與hESC相似的多能能力。自首次描述以來(lái)，重編程技術(shù)已廣泛用于疾病建模、藥物篩選、組織工程和治療疾病的新療法，例如帕金森病、黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、脊髓損傷、血小板輸注、GVHD和軟骨缺損。iPSCs可以被誘導(dǎo)成類(lèi)似于功能正常的肝細(xì)胞的人類(lèi)肝細(xì)胞。

膽管樹(shù)干細(xì)胞 (BTSCs)

膽道樹(shù)干細(xì)胞 (BTSCs) 是位于膽管外表面的壁外膽管腺和膽管壁內(nèi)或膽囊絨毛基部的壁內(nèi)膽管周?chē)僦械亩嗄芨杉?xì)胞。BTSCs表達(dá)內(nèi)胚層特異性轉(zhuǎn)錄因子和干細(xì)胞的早期表面分子標(biāo)記。BTSCs具有分化為功能性肝細(xì)胞、膽管和胰腺內(nèi)分泌腺的能力，在肝臟、胰腺和膽囊的發(fā)育、成熟、器官再生和維持中發(fā)揮重要作用。在藥物性肝損傷的動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)輸注BTSC可促進(jìn)受損肝臟的修復(fù)和再生。

在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，Vincenzo等人發(fā)現(xiàn)BTSCs可以改善失代償期肝硬化患者的終末期肝病 (MELD) 評(píng)分、生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存時(shí)間，而不會(huì)出現(xiàn)明顯的移植后排斥反應(yīng)。然而，由于BTSC的主要來(lái)源是胎兒膽管樹(shù)，因此存在限制其臨床應(yīng)用的倫理問(wèn)題。因此，它們并未廣泛用于臨床試驗(yàn)。

人肝細(xì)胞

自Mito等人于1992年首次對(duì)一名患有代謝性肝病的患者進(jìn)行肝細(xì)胞移植以來(lái)，成人供體的人類(lèi)肝細(xì)胞已被用于治療肝病的各種嘗試中。移植的肝細(xì)胞通常是從不適合移植的供體肝臟中制備的。然而，許多因素，包括肝臟供應(yīng)不足、質(zhì)量不同、免疫原性、肝細(xì)胞增殖能力受損、細(xì)胞遷移效率低、嚴(yán)重病變肝臟內(nèi)空間有限等限制了肝細(xì)胞移植的應(yīng)用。肝細(xì)胞通常更適合治療遺傳性代謝疾病，如威爾遜病、家族性膽汁淤積癥和苯丙酮尿癥。

Fox等人在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)照射宿主肝臟的預(yù)處理可以提高移植肝細(xì)胞的移植效率，表明預(yù)處理照射是安全的，可以提高移植肝細(xì)胞的移植和長(zhǎng)期存活率。

未來(lái)展望

干細(xì)胞治療肝病可以減輕肝臟炎癥，改善肝功能。對(duì)于重癥肝病患者，臨床治療的重要手段是肝臟移植、人工肝等。當(dāng)前肝臟供不應(yīng)求的現(xiàn)象十分顯著，在國(guó)內(nèi)供需比甚至達(dá)到了1:30的嚴(yán)峻比例。

隨著再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，有更多干細(xì)胞類(lèi)型運(yùn)用到人類(lèi)肝臟再生當(dāng)中，為干細(xì)胞治療肝病提供了可靠的干細(xì)胞來(lái)源。相信未來(lái)，無(wú)論是肝炎還是需要肝移植治療的重癥肝病，都會(huì)迎來(lái)更好的治療局面，造福更多的肝病患者。

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