自體CD34⁺細胞是是一種干細胞，更具體地說，它們是造血干細胞（HSCs）和造血祖細胞（HPCs）的一個標志。這些細胞表達一種稱為CD34的糖蛋白，該蛋白位于細胞表面，并且在多種類型的非造血細胞上也可以找到。

近日，日本細胞治療與再生醫學中心聯合湘南鐮倉綜合醫院在國際期刊《世界干細胞雜志》上發表了一篇關于《自體CD34⁺細胞療法改善慢性進行性腎病腎功能的初步證據》的臨床研究成果。

研究結果表明，反復將外周血自體CD34⁺細胞移植到腎動脈是安全、可行的。在干細胞治療后，4名患者中有3名的eGFR斜率有所改善，eGFR的月斜率從-1.36±1.1變為+0.22±0.71mL/分鐘/1.73m² /月。此外，腎內阻力指數和剪切波速度在細胞治療后也顯著改善。

什么是慢性腎病？

慢性腎病 (CKD) 是全球范圍內發病率和死亡率不斷上升的主要臨床問題。2016年，全球約7.5億人患有CKD，造成了嚴重的公共衛生負擔。在日本，超過13%的人口患有CKD（每八人中就有一人或以上），每年約有4萬名終末期腎病(ESRD) 患者新接受腎臟替代治療。

但是CKD可導致心血管并發癥和/或對微生物的正常免疫反應紊亂，從而影響患者預后。人們已做出努力來改善CKD患者的臨床治療。然而，對這種疾病的有效療法有限。此外，尚未制定出抑制慢性腎病進展為終末期腎病的策略。

近期多項動物實驗表明，體細胞干細胞（如造血干細胞、間充質干細胞）對慢性腎臟病（CKD）有積極作用，系統評價和薈萃分析顯示細胞療法可延緩動物模型中CKD的發病及進展。

目前已發表9項關于細胞療法治療CKD的臨床試驗，其對安全性和有效性進行了評估。其中，七項研究聚焦骨髓或脂肪組織來源的間充質干細胞，一項用腎活檢獲取的腎臟自體祖細胞系產品，還有一項采用自體粒細胞集落刺激因子動員的外周血衍生的CD34⁺細胞。安全性評估結果顯示可接受。

盡管近期臨床試驗嘗試證明細胞療法對人類CKD的療效，但目前療效尚存爭議，尚未能就其在延緩或改善CKD患者腎功能方面得出確切結論。

CKD是一種可導致終末期腎病的進行性疾病。因此，單劑量細胞可能不足以治療。給藥途徑和細胞類型也可能是評估 CKD細胞療法療效的重要決定因素。我們最近報道了重復給藥人培養的CD34⁺細胞對小鼠腺嘌呤誘發的腎損傷的療效。這次在這項探索性臨床試驗中，我們評估了G-SCF動員的自體多次給藥外周血來源的CD34⁺細胞對進行性CKD患者的安全性和有效性。

自體多次細胞注射對慢性腎病患者腎臟健康狀況的改善效果

本研究旨在前瞻性評估自體外周血G-CSF動員CD34⁺細胞在進展性CKD患者中的安全性、可行性和有效性。研究方案符合赫爾辛基宣言，經II類再生醫學特別委員會批準，并經日本厚生勞動省認證（SKRM-2-020）。本研究在官方臨床試驗注冊網站（jRCTb030210237）注冊。

方法：研究開始時估計腎小球濾過率（eGFR）為15.0～28.0 mL/min/1.73m²，粒細胞集落刺激因子治療5d后收獲單核細胞，磁性收集CD34⁺細胞，于0、3個月時2次經雙側腎動脈直接注射CD34⁺細胞，并進行6個月的安全性和有效性評估。

結果

我們篩選了100余名在我院腎病專科接受治療的慢性腎病G3b和G4期門診患者，其中10名患者符合納入標準。1名患者因晚期增生性糖尿病視網膜病變被排除，5名患者因缺乏病理診斷被排除。

最終，4名符合所有納入和排除標準的進行性慢性腎病患者于2022年3月至2023年4月期間納入本研究，并于2023年9月底前完成研究。

療效評估

• 腎小球濾過率（eGFR）的變化如圖1所示。3例患者（病例2、3、4）在接受第1次細胞治療后，eGFR斜率的每月下降呈增加趨勢。病例1的eGFR斜率的每月下降在接受第1次細胞治療后略有改善，但并未轉為正趨勢。
• 從數值上看，整體上eGFR的變化從治療前的每月eGFR變化從-1.36±1.1（治療前）改善至+0.22±0.71（第1次細胞治療6個月后）mL/分鐘/1.73m²/月（見圖2）。
• 值得注意的是，在這4位患者中，有3位患者的delta eGFR由負轉正，且在第二次細胞治療后的3個月內，這種改善趨勢得以維持。

腎內RI值是指腎內阻力指數。

SWV代表的是“剪切波速度”（Shear Wave Velocity），這是一種通過超聲彈性成像技術來量化組織硬度的方法。

• 腎內RI值如圖3A所示。腎臟的血管阻力指示微循環。RI從治療前（中位數 0.69，IQR 0.62-0.79）到細胞治療后6個月（中位數 0.63，IQR 0.60-0.68）顯著改善。
• SWV從治療前（中位數1.55，IQR 0.87-2.07）m/秒顯著增加到細胞治療后6個月（中位數 1.90，IQR 1.19-2.65）m/秒（圖3B）。
• 從治療前到細胞治療后6個月，尿液NGAL/Cr比值和尿蛋白/Cr比值未出現任何顯著變化。
• 研究期間無死亡病例。研究期間也未觀察到不良腎臟事件，包括sCr水平加倍、誘導腎臟替代療法以及第一次細胞治療后24周eGFR下降≥30% 。

安全性評估

在臨床試驗期間，兩名接受G-CSF治療的患者經歷了不同的不良反應。患者2在接受G-CSF給藥時經歷了左髖關節和股骨疼痛，需服用對乙酰氨基酚緩解，一周后癥狀幾乎完全消失。患者3則在首次細胞治療后出現短暫發熱（≥38°C），持續數天但無其他病癥，自行緩解；第二次治療后再次出現類似情況，同樣無需干預自行恢復。

所有記錄的不良事件均為輕度至中度，且所有患者均已完全康復，未見后續并發癥。在整個研究過程中及隨后長達15個月的隨訪期內，均未觀察到嚴重不良事件（CTCAE 3-5級）或新的不良事件發生。（見圖4）

討論

一、主要發現與療效

1. 腎功能改善情況
   在這項探索性研究中，對患有進行性 CKD 的患者重復向腎動脈注射自體CD34⁺細胞，4名患者里有3名在首次細胞療法后，eGFR斜率由負轉正，且首次治療改善的eGFR在第二次治療后基本得以維持，表明該療法不僅能延緩eGFR進行性下降，還可改善部分晚期CKD患者腎功能，可能是改善此類患者腎功能的有效策略。
2. 與其他研究對比
   回顧已有9項評估細胞療法對CKD患者腎功能療效的臨床試驗，本研究與之存在差異，如在細胞來源、給藥劑量、治療前 eGFR 水平及斜率等方面不同。其他研究有的采用單次注射不同來源細胞，有的雖證明一定有效性但無法證明對延緩腎功能衰退的影響等，而本研究通過兩次給藥（間隔三個月）取得了相應效果。

二、評估方法創新

此前報道腎小管周圍毛細血管（PTC）完整性對維持或改善腎功能重要，本研究使用非侵入性方法（如通過超聲估計RI和SWV）評估腎循環狀態，據了解是首個用此方法評估腎臟再生療法功效的研究。RI可用于評估移植腎急性排斥等情況，SWV與腎功能不全進展成反比，本研究中細胞治療后腎臟SWV顯著增加，同時eGFR和RI改善，意味著腎內灌注得到改善。

三、對其他指標及安全性影響

1. 其他指標變化
   細胞治療后，尿蛋白/gCr、NGAL/gCr 及尿血檢查結果無明顯改善，不同患者因初始病情差異對細胞治療反應不同，如病例1病情活動性高，治療未能有效改善其相關指標，而病例 3 反應良好，提示細胞治療時患者殘留腎功能和疾病活動水平會影響療效。
2. 安全性情況
   CD34⁺細胞腎動脈內注射安全性良好，4名患者8次治療未出現嚴重不良事件，僅患者2出現短暫性G-CSF相關骨痛、病例3出現短暫性發熱，這些癥狀均自行緩解，整體治療過程較安全。

結論

綜上所述，本臨床試驗的結果表明，G-CSF動員的外周血自體CD34⁺細胞移植是一種安全、可行且可能有效的治療進展性慢性腎病患者的策略。未來的研究應進一步驗證這些發現，并探索最佳的治療策略。

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參考資料：

Ohtake T, Sato T, Tsukiyama T, Muraoka S, Mitomo A, Maruyama H, Yamano M, Mochida Y, Ishioka K, Oka M, Moriya H, Hidaka S, Masuda H, Asahara T, Kobayashi S. Preliminary evidence of renal function improvement in chronic progressive kidney disease using autologous CD34⁺ cell therapy: A clinical trial. World J Stem Cells 2024; 16(12): 1012-1021 [PMID: 39734483 DOI: 10.4252/wjsc.v16.i12.1012]

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