前言：急性腎損傷（AKI）作為臨床常見的危重癥，具有較高的發病率與死亡率。盡管目前支持性治療有所進步，但AKI的發病率和死亡率仍然很高，并且有上升的趨勢。近年來，隨著再生醫學的發展，間充質干細胞（MSCs）因其獨特的生物學特性，在促進組織修復和免疫調節方面展現出巨大潛力，成為治療AKI的新希望。

急性腎損傷（Acute Kidney Injury，簡稱AKI）是指腎臟功能在短時間內急劇下降，導致體內廢物和多余水分無法有效排出，引發一系列癥狀和并發癥。AKI的主要表現包括尿量減少、氮質血癥（血液中尿素氮和肌酐水平升高）、水電解質和酸堿平衡紊亂等。

目前，急性腎損傷目前仍以支持療法為主，并沒有特異性治療方法阻止疾病的進展。

因此，研究者們開始探索基于干細胞的新的再生醫學方法，以期為急性腎損傷患者提供新的治療選擇。

近年來，多種干細胞類型在臨床前急性腎損傷模型中表現出有希望的結果，目前正在應用，以試圖解決急性腎損傷發病率上升的問題。在調查的多種干細胞類型中，間充質干細胞(MSCs)是成纖維細胞樣細胞，具有分化能力和自我更新的潛力，在管理急性腎損傷方面引起了顯著關注。

什么是間充質干細胞？

間充質干細胞是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的成體干細胞，廣泛來源于骨髓、臍帶、胎盤、脂肪等組織。它們具有低免疫原性，能夠逃脫機體免疫系統的識別與攻擊，這使得異體移植成為可能，極大地拓寬了細胞來源。

此外，間充質干細胞還具備強大的旁分泌功能，可分泌多種細胞因子、生長因子及趨化因子，如血管內皮生長因子（VEGF）、肝細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）等，這些分泌產物如同 “信號兵”，在組織修復與再生過程中發揮著關鍵的調節作用。

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干細胞治療急性腎損傷的7大有益作用，能否治愈病情？

本篇敘述性綜述由國內一家綜合性三甲醫院完成，并于2023年發表在《當代干細胞研究》期刊上。旨在收集關于間充質干細胞治療急性腎損傷的所有方面信息。

搜索使用了“急性腎損傷”與“間充質干細胞”的關鍵詞，在PubMed上檢索了2005年至2022年3月的文章，共獲得523篇參考文獻。最后，共獲得97篇論文，并對其中的70篇進行了分析。

01.間充質干細胞在急性腎損傷中的有益作用

間充質干細胞（MSC）在急性腎損傷（AKI）中的有益作用主要體現在以下幾個方面：

1. 減輕腎臟缺血再灌注損傷：研究表明，間充質干細胞能夠減輕腎臟缺血再灌注損傷（IRI），這是AKI最常見的原因之一。通過主動歸巢至腎臟損傷部位，間充質干細胞可以通過旁分泌機制分泌一系列活性因子和釋放細胞外囊泡，發揮免疫調節、抗纖維化、抗凋亡和調節自噬等效應，從而促進腎臟損傷修復。?
2. 改善腎功能：間充質干細胞輸注可以顯著改善AKI患者的腎功能。例如，一項研究發現，間充質干細胞治療可以使AKI患者的血清肌酐水平顯著改善，同時減少了對腎臟替代治療的需求。?
3. 調節炎癥反應：間充質干細胞具有強大的抗炎特性，可以通過調節炎癥因子的表達和調節T淋巴細胞池來減輕AKI引起的炎癥反應。?
4. 促進腎小管上皮再生：間充質干細胞可以通過促進腎小管上皮細胞的再生和修復，加速AKI患者的腎臟恢復。?
5. 減少腎間質纖維化：間充質干細胞治療可以減少AKI引起的腎間質纖維化，從而改善腎臟的長期預后。?
6. 免疫調節作用：間充質干細胞對不同的T細胞亞群表現出不同的免疫調節功能，可以通過定植于脾臟誘導調節性T細胞產生IL-10而發揮腎臟保護作用。?
7. 來源廣泛且免疫原性低：間充質干細胞來源廣泛，包括骨髓、臍帶和脂肪等組織，獲取便捷，不涉及醫學倫理學問題。此外，其免疫原性低，可供異體使用，無需配型，這使得其成為治療AKI的理想細胞。

02.間充質干細胞在不同急性腎損傷模型中的療效實驗研究

間充質干細胞（MSC）在治療急性腎損傷（AKI）方面的潛力已經在多個實驗模型中得到了廣泛的研究。以下是一些關鍵的實驗研究和它們的主要發現：（見圖1）

1. 缺血再灌注（I/R）損傷模型：I/R損傷是心臟手術、腎切除或腎移植后AKI的常見病因。Lange等人的研究表明，在大鼠I/R誘導的AKI模型中施用MSCs可顯著改善腎功能并降低損傷評分。
2. 對比劑誘導的腎病模型：對比劑誘導的腎病是AKI的常見原因之一，甚至會增加慢性腎臟病的風險。Peng等人報告稱，人臍帶來源的MSCs通過保護線粒體、消除炎癥反應、抑制細胞凋亡和促進腎細胞再生，顯著減輕了順鉑誘導的小鼠AKI。
3. 膿毒癥相關的AKI模型：膿毒癥相關的AKI是重癥監護環境中常見的危及生命的并發癥，占所有AKI病例的近50%。在膿毒癥誘導的AKI模型中，MSCs在挽救腎功能和形態損傷方面的有益效果也得到了證實；向盲腸穿刺和結扎的小鼠注射MSCs顯著促進了腎小管功能的恢復，表現為血清肌酐和血尿素氮水平的降低。

03.間充質干細胞治療急性腎損傷患者的臨床試驗

MSCs在不同AKI模型中減少腎損傷和改善腎功能的有益效果引起了極大的關注，并推動了早期臨床試驗的開展，以評估MSCs在AKI患者中的應用。以下是一些關鍵的臨床試驗及其結果：（見圖2）

1. I期臨床試驗（NCT00733876）：該試驗評估了骨髓來源的同種異體MSCs治療16名心臟手術后AKI高風險患者的安全性和有效性。研究發現，MSCs治療是安全的，并且在六個月的隨訪期間沒有觀察到與MSC相關的嚴重不良事件。
2. II期臨床試驗：這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，涉及156名心臟手術后早期AKI患者，旨在確定MSCs是否能減少心臟手術后腎功能恢復的時間。結果顯示，MSCs輸注沒有導致嚴重的不良事件，但在主要結局指標上，MSCs組和安慰劑組之間沒有顯著差異。此外，在次要結局指標上，包括全因死亡率和透析需求，兩組之間也沒有顯著差異。

04.改善間充質干細胞治療效果的策略

盡管MSCs在AKI治療中顯示出潛力，但臨床試驗結果并不理想，因此需要進一步優化MSCs治療方案。以下是一些改善MSCs治療效果的策略：（見圖3）

1. 篩選可能從MSCs治療中受益的患者：通過識別AKI的亞表型和開發新的損傷生物標志物，可以更精準地選擇適合MSCs治療的患者。
2. 遺傳修飾以提高MSCs歸巢能力：通過遺傳修飾，如過表達CXCR4，可以增強MSCs向損傷組織的歸巢能力，從而提高其治療效果。
3. 遺傳修飾以提高MSCs存活率：通過增強細胞保護基因的表達，如HO-1、EPO和Nrf2，可以提高MSCs在AKI微環境中的存活率，從而增強其治療效果。
4. 遺傳修飾以提高MSCs旁分泌能力：通過促進MSCs釋放更多的生長因子和細胞因子，如HGF、VEGF和IGF-1，可以增強其對AKI的治療效果。
5. 模擬細胞微環境以增強MSCs的治療效果：通過缺氧、3D培養或低血清培養等條件，可以增強MSCs的治療能力。
6. 優化MSCs的制備和給藥方案：通過優化MSCs的來源、冷凍保存程序和給藥途徑，可以提高其治療效果。

未來展望

盡管MSCs在AKI治療中的應用前景廣闊，但仍存在一些關注和未解決的問題：

1. 長期觀察和隨訪：需要進行長期觀察和隨訪，以評估MSCs治療的長期安全性和有效性。
2. MSCs與連續腎臟替代療法（CRRT）的相互作用：需要進一步研究MSCs與CRRT的相互作用，以優化治療方案。
3. MSCs的標準化：需要建立標準化的MSCs分離、培養和治療方案，以提高不同臨床試驗結果的可比性。

結論

綜上所述，間充質干細胞在急性腎損傷中的有益作用主要包括：減輕腎臟損傷、改善腎功能、調節炎癥反應、促進腎小管上皮再生、減少腎間質纖維化、發揮免疫調節作用，以及其來源廣泛且免疫原性低等優勢。這些作用使得間充質干細胞成為治療AKI的一種有前景的治療手段。不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰，包括干細胞的長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在急性腎損傷領域帶來了的更多成果與希望。

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參考資料：

Liu Y, Han J, Fang J, Li R. The Beneficial Effects of Mesenchymal Stem Cells in Acute Kidney Injury: A Narrative Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2024;19(2):200-209. doi: 10.2174/1574888X18666230206115046. PMID: 36748221; PMCID: PMC10680085.

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