2023年10月，意大利馬里奧·內格里藥理學研究所、愛爾蘭國立高威大學醫學院以及伯明翰伊麗莎白女王醫院聯合在國際期刊《美國腎臟病學會雜志》上發表了一篇關于《間充質基質細胞 (ORBCEL-M) 治療糖尿病腎病的安全性和初步療效：一項隨機臨床試驗 (NEPHSTROM)》的研究成果。

研究結果表明，在試驗中劑量最低的人群中，靜脈注射ORBCEL-M細胞療法具有安全性和耐受性。與接受安慰劑的患者相比，接受細胞療法的患者18個月內eGFR下降率明顯較低。

什么是糖尿病腎病？

糖尿病腎病是由糖尿病引起的慢性腎病，是糖尿病最常見的微血管并發癥之一。它是由于長時間的血糖升高對腎臟的血管等造成的損傷，引起的腎病。

而2型糖尿病又占據了全世界糖尿病患者人數的95%。在其眾多并發癥中，糖尿病腎臟疾病（DKD）影響了約30%-40%的T2DM患者，并且是高收入國家中導致終末期腎病（ESKD）并需要腎臟替代治療的主要原因之一，占比約為40%。

糖尿病腎病的主要危害包括有害物質不能正常排出，而蛋白等有用的物質被排出，病情進展會導致嚴重的腎功能障礙或者是尿毒癥。在所有進行透析的患者中約50%是糖尿病腎病患者。

盡管近年來醫學進步顯著延長了DKD患者的生存期，但即便是在最佳代謝、血壓控制、脂質管理和蛋白尿處理的情況下，患者仍然面臨著較高的腎臟和心血管風險。因此臨床上迫切需要找到一種干預糖尿病腎病安全有效的新方法。

什么是間充質基質細胞？

間充質干細胞（MSCs）也被稱為間充質基質干細胞，這兩個術語在文獻中經常互換使用。是一種多能干細胞，屬于干細胞的一種類型。夠分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞，由于其免疫調節潛力，也被用于細胞療法研究。

盡管干細胞最初是從骨髓細胞中分離得到的，但現已從脂肪組織、羊水、皮膚、牙髓、肌肉、胎盤和臍帶血以及臍帶中成功分離和擴增。值得注意的是，不同來源的間充質干細胞在培養中顯示出相似的間充質干細胞表面標志表達譜和相似的形態特征。

間充質干細胞療法作為一種新興的治療策略，因其能夠傳遞或誘導產生多種介質，從而對抗導致腎臟損傷的過程而受到關注。臨床前研究表明，MSCs可以在糖尿病及其腎病模型中通過局部與全身調節發揮腎臟保護作用。然而，盡管Packham等人在中度至重度CKD合并T2DM成人患者中的研究顯示了積極成果，這類療法的臨床應用仍然有限。

基于上述背景，作為歐盟“地平線2020”項目的一部分，NEPHSTROM聯盟開展了一項1b/2a期多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估使用下一代人類骨髓來源的CD362+ MSCs (ORBCEL-M)對T2DM伴進行性DKD患者進行細胞療法的安全性和可行性，同時也初步探索了其療效。本研究匯報了NEPHSTROM試驗中首個ORBCEL-M劑量組/安慰劑對照組的結果。

歐洲頂尖醫療機構研究：干細胞療法顯著改善糖尿病腎病患者腎功能！

本次研究是一項試點、探索性、研究者發起的歐洲多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。該研究在愛爾蘭、意大利和英國的三個學術臨床中心進行。

方法：在歐洲三個地點，研究方案計劃包括三個隊列：隊列 1，80×10⁶個細胞或安慰劑；隊列 2，160×10⁶個細胞或安慰劑；隊列 3，240×10⁶個細胞或安慰劑。（見圖1）

本文介紹的結果與隊列1的入組、治療和完成的隨訪有關。16名患者被隨機分配 (3:1) 接受靜脈輸注ORBCEL-M(80×10⁶個細胞，n=12) 或安慰劑 (n=4)，并隨訪18個月。

結果

在16名隨機分配的參與者中，有14名完成了為期18個月的隨訪。ORBCEL-M治療組中的2名參與者因嚴重不良事件（SAE）導致死亡而提前終止了研究。

01.早期安全監測

所有參與者在接受研究治療時健康狀況穩定。除了一名接受安慰劑治療的參與者在輸注后不久出現短暫的中度支氣管痙攣外，其余15名參與者均未報告任何與細胞或安慰劑輸注相關的不良反應。

該支氣管痙攣事件發生在輸注完成后的約50分鐘內，并通過適當的藥物治療得到了完全解決。在整個輸注期間及隨后8小時的觀察期內，參與者的體溫、脈搏、呼吸頻率、血壓和血氧飽和度保持穩定。

02.后期安全監測

在第2至第18個月的隨訪期內，共有4名ORBCEL-M治療組的參與者經歷了額外的11起嚴重不良反應（SAE）。這些事件包括一名參與者發生的7起SAE，另一名發生的2起，以及另外兩名各發生的1起。

值得注意的是，所有晚期SAE均被認為與ORBCEL-M細胞注射無關。其中兩位參與者的非治療相關SAE最終導致了他們的死亡：一位死于充血性心力衰竭，另一位則因新診斷出的多發性骨髓瘤并發急性并發癥去世。整個試驗期間，在細胞治療組共記錄了56起不良反應，僅有1起被視為不良反應且與治療有關。（見圖2）

03.腎功能影響

基線時ORBCEL-M組和安慰劑組的mGFR（基于血漿碘海醇清除率計算）相當。

• 盡管兩組的mGFR在18個月隨訪期內均有下降趨勢，但ORBCEL-M治療組在6、12和18個月時mGFR的變化幅度數值上小于安慰劑組。（見圖3）
• 當使用CKD-EPI或MDRD公式估算eGFR時，ORBCEL-M組的平均變化量明顯優于安慰劑組。（見圖3）
• 以年下降率衡量腎功能變化，結果同樣顯示ORBCEL-M治療組的eGFR年下降率顯著低于安慰劑組。（見圖4）

04.對代謝參數和血壓的影響

兩組的血糖、糖化血紅蛋白、血清總膽固醇、甘油三酯和C反應蛋白水平在基線和隨訪6、12及18個月時基本保持穩定，處于臨床可接受范圍內，未見顯著差異。血壓參數和心率也表現出相似的趨勢。

05.免疫和炎癥參數的影響

幾乎所有參與者在預定訪問中均檢測出抗HLA I類和II類抗體呈陰性，僅有一名ORBCEL-M治療組的參與者在輸注后12個月開始出現低水平抗HLA I類抗體陽性，直至試驗結束，但未引起臨床后果。

流式細胞術分析表明，CD4+和CD8+ T細胞比例無顯著變化或組間差異。B細胞頻率在ORBCEL-M和安慰劑組之間存在微小但顯著的差異，但趨勢一致。

樹突狀細胞、單核細胞和細胞毒性NK細胞的比例在整個隨訪過程中兩組相似。相比之下，ORBCEL-M治療組的自然殺傷T細胞頻率顯著降低。（見圖5）

此外，ORBCEL-M治療組的記憶性Tregs比例在6個月時明顯高于安慰劑組，并且Helios+CD95+HLA-DR?記憶性Tregs亞群的變化尤為顯著。幼稚Tregs比例在兩組中均較低。（見圖6）

06.單核細胞亞群分析

經典單核細胞的比例在兩組中保持穩定，而非經典和中間單核細胞的比例在安慰劑組中有所增加，特別是在18個月時，而非經典單核細胞在ORBCEL-M組中顯著減少。中間單核細胞在12和18個月時也有顯著減少。

07.炎癥生物標志物分析

sTNFR1、NGAL和VCAM-1的血清濃度在18個月隨訪期間呈現上升趨勢，但兩組間無顯著差異。EGF濃度則保持穩定。

08.ESKD進展風險評估

使用腎衰竭風險方程對ESKD兩年風險類別進行事后分析顯示，ORBCEL-M治療組中有8名參與者仍處于中等風險類別，1名從中等風險轉變為高風險，1名持續處于高風險類別；而安慰劑組的所有4名參與者均從中危進展為高危類別。

10.相關性分析

總Treg和CD45RA?RO+記憶性Treg的比例與血清sTNFR1濃度呈正相關，而與NGAL濃度呈負相關。此外，這兩個細胞亞群的比例還與CKD-EPI和MDRD估算的同步GFR呈正相關。最后，血清sTNFR1和NGAL濃度與mGFR和eGFR呈負相關，尤其是在ORBCEL-M治療組中。

討論

以下是對這段關于臨床試驗內容的總結分析：

一、試驗基本情況

這是一項1b/2a期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，針對2型糖尿病和進行性糖尿病腎病（DKD）患者，采用單次靜脈輸注80×10?下一代骨髓來源、抗CD362選擇的同種異體間充質干細胞（ORBCEL – M）的方式進行干預。

二、安全性情況

1. 耐受性良好：在長達18個月的隨訪期內，患者對ORBCEL – M的耐受性良好。雖有兩名患者在細胞給藥較長時間后死亡，但判定這些事件與試驗產品無關，原因在于間充質干細胞（MSCs）體內持續時間短以及患者本身可能存在其他致病因素。

2. 薈萃分析結果：通過薈萃分析可知，MSC給藥與發燒風險增加有關，但和其他不良事件并無關聯，且本試驗也并未因安全問題提前結束。

三、試驗產品特點

此次試驗中的ORBCEL – M產品由原代骨髓基質細胞制造，表達CD362，并在特定生物反應器中培養擴增，與之前關于MSC療法對2型糖尿病患者試驗中所使用的不同來源、制造方式的細胞相比，具有新穎性和良好特性。

四、與其他產品對比情況

試驗結果顯示，ORBCEL – M和rexlemestrocel – L在安全性和耐受性方面相當，并且都呈現出初步的臨床相關療效證據。不過在更大規模或者比較性研究開展之前，無法確定ORBCEL – M相對而言是否更具優勢。

五、對腎功能的影響

在對血糖參數影響不大的情況下，經過18個月的隨訪發現，ORBCEL – M接受者的估算的腎小球濾過率（mGFR）下降速度在數值上低于安慰劑接受者，而估算的腎小球濾過率（eGFR）的類似趨勢具有統計學意義，這意味著ORBCEL – M可能會使進行性DKD患者的腎功能軌跡產生不同變化。

結論

總之，本文報告的一項多點、隨機、雙盲、安慰劑對照的 NEPHSTROM 試驗的完整隊列結果證明了單次輸注80×10
⁶ORBCEL-M的安全性和耐受性。

此外，我們的研究結果證實了這種基于間充質干細胞的細胞療法產品使接受者對同種異體HLA敏感的可能性很低，并揭示了在 18個月的輸注后觀察期內可能具有腎臟保護和免疫調節作用的初步證據。這些結果以及對新的疾病調節療法的持續需求，以保護患有進行性糖尿病腎病的患者的腎功能，支持在規模和效力適當的2b期研究中進一步研究ORBCEL-M。

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參考資料：

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