2024年12月17日，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院研究人員在行業(yè)期刊《細(xì)胞醫(yī)學(xué)報告》上發(fā)表了一篇關(guān)于《神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性胸椎損傷的單中心Ⅰ期臨床研究》的長期臨床和安全性結(jié)果。

研究報告顯示，所有四名受試者都很好地耐受了干細(xì)胞植入手術(shù)，并且兩名受試者在移植后五年有持久的肌電圖量化神經(jīng)系統(tǒng)改善證據(jù)以及神經(jīng)運動和感覺評分增加。

什么是脊髓損傷？

脊髓損傷（Spinal Cord Injury, SCI）是指脊髓的任何部分由于物理性或非物理性因素造成的損害，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)與功能受損，進(jìn)而引發(fā)損傷平面以下的身體區(qū)域出現(xiàn)不同程度的感覺、運動及自主神經(jīng)功能障礙。

這種損傷可以由多種原因造成，包括但不限于創(chuàng)傷（如交通事故、跌落、暴力事件等）、非創(chuàng)傷性因素（例如腫瘤、退行性疾病、血管疾病、感染、毒素暴露或先天缺陷）。

脊髓損傷往往帶來嚴(yán)重后果，如部分或完全癱瘓。并且目前尚無能夠逆轉(zhuǎn)脊髓損傷的方法，傳統(tǒng)的治療方法如藥物治療、物理康復(fù)等只能緩解癥狀，并不能有效修復(fù)受損神經(jīng)組織或恢復(fù)神經(jīng)功能。

近年來，隨著研究的進(jìn)步，神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)和細(xì)胞療法成為了治療SCI頗具潛力的新途徑。特別是在細(xì)胞治療領(lǐng)域，胎兒來源的神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）因其具備明確的分化潛能而不易形成畸胎瘤，顯示出良好的安全性和有效性。這些特性使得NSC成為修復(fù)受損神經(jīng)組織的理想候選者之一。

什么是神經(jīng)干細(xì)胞移植？

神經(jīng)干細(xì)胞移植是一種前沿的醫(yī)療技術(shù)，它涉及將自體或異體來源的神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem Cells, NSCs）經(jīng)過體外培養(yǎng)和擴增后，通過特定途徑移植到受損的大腦或脊髓區(qū)域，以促進(jìn)神經(jīng)再生和修復(fù)。

這一過程旨在利用NSCs的自我更新能力和多向分化潛能來替代已死亡或受損的神經(jīng)細(xì)胞，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。

由于這些神經(jīng)干細(xì)胞源自人體細(xì)胞，因此這種治療方法有可能再生受損組織，同時無縫整合到現(xiàn)有的神經(jīng)系統(tǒng)中。

之前，我們報告了在慢性胸椎完全性SCI患者中植入NSC系NSI-566的安全性和耐受性。NSI-566系是經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于臨床試驗的人體NSC系。自從最初的安全報告在為期60個月的研究中對患者進(jìn)行了18個月的跟蹤以來，幾項使用NSC治療SCI的人體試驗也描述了類似的結(jié)果。

在這里，我們報告了先前記錄的18個月結(jié)果的長期延伸，該結(jié)果來自為期五年的I期首次人體臨床試驗中招募的第一批患者，該試驗將NSC產(chǎn)品NSI-566植入慢性ASI-A級胸椎SCI患者的損傷部位。

五年隨訪數(shù)據(jù)證明：神經(jīng)干細(xì)胞成為脊髓損傷治療的可行選擇

本次發(fā)布的I期臨床研究旨在評估神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性胸椎脊髓損傷的安全性和初步療效。研究選取了四名完全性ASIA-A級胸部SCI患者作為受試者，這些患者的損傷時間均超過一年，且在接受任何其他形式的有效治療后仍未見明顯好轉(zhuǎn)。

方法：每位受試者接受了每個注射點含有2×10⁵個神經(jīng)干細(xì)胞，通過定制的立體定向設(shè)備，雙側(cè)注入損傷部位周圍的剩余組織及下方約一個節(jié)段的內(nèi)側(cè)白質(zhì)區(qū)，整個過程由術(shù)中熒光透視成像指導(dǎo)完成。這一劑量基于臨床前和早期臨床研究確定為安全有效。（見圖1）

結(jié)果

01.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)概覽

為了評估神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）移植后的效果，研究人員在初次篩選、術(shù)后第4周和第12周進(jìn)行了國際脊髓損傷神經(jīng)分類標(biāo)準(zhǔn)檢查（ISNCSCI），隨后每六個月重復(fù)一次直至研究結(jié)束。初次ISNCSCI檢查定義了最接近前端注射部位的神經(jīng)水平尾部的第一個節(jié)段。（見圖2）

• 兩名患者（編號001和010）顯示出顯著的神經(jīng)損傷水平（NLI）、運動評分及感覺評分的改善。
• 特別是受試者001，在細(xì)胞移植兩年后神經(jīng)系統(tǒng)評分提高了兩個水平，但在五年時這一數(shù)字回落到一個水平；
• 而受試者010則在整個5年隨訪期間保持了一個水平的穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)改善。

02.免疫抑制治療與免疫反應(yīng)

• 所有四名接受NSC移植的受試者在移植后12周停止了他克莫司和霉酚酸酯的使用。
• 盡管受試者010在六個月時檢測到了陽性抗HLA抗體，但進(jìn)一步分析表明這些抗體并非針對供體細(xì)胞HLA等位基因特異性產(chǎn)生。因此，研究團隊認(rèn)為觀察到的免疫反應(yīng)不是由NSC移植引起的。

03.疼痛管理與生活質(zhì)量

• 術(shù)后疼痛評分方面，有兩名患者（001和006）報告總體疼痛減少（見圖3），涵蓋了過渡區(qū)不適和其他類型的神經(jīng)性和傷害性疼痛。
• 相比之下，患者008經(jīng)歷了一定程度上的疼痛增加，而患者010的疼痛評分基本保持不變。
• 值得注意的是，三名患者的脊髓獨立性測量（SCIM）評分沒有明顯變化，但患者008因骶骨潰瘍導(dǎo)致30個月時發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE），其SCIM評分大幅下滑。

04.影像學(xué)評估

• MRI成像顯示所有患者均存在不同程度的局灶性脊髓軟化癥，但未發(fā)現(xiàn)新的并發(fā)癥如脊髓或軟組織水腫區(qū)域、增強或腫脹或積液等。（見圖4）
• 彌散張量成像（DTI）表明損傷部位及其前后端的脊髓束外觀穩(wěn)定，不過并未見到廣泛的重塑或纖維束造影改善。

05.神經(jīng)生理反應(yīng)

• 受試者001（T8水平損傷）：（見圖5）
  • 移植后四周即觀察到左T9和右T10腹直肌以及椎旁肌活動；
  • 27個月時，雙側(cè)T10椎旁肌活動有所增強，BMCA測試顯示下肢肌肉對強化動作有了新發(fā)展的反應(yīng)。
  • 至60個月時，右側(cè)脛骨前肌和右腳趾持續(xù)EMG活動，左側(cè)T11和T12雙側(cè)腹直肌也出現(xiàn)了新的自主控制。
• 受試者006（T7水平損傷）：（見圖5）
  • 12個月時，右側(cè)腹直肌和雙側(cè)T6至T8椎旁肌出現(xiàn)新的自主活動；
  • 18個月時，雙側(cè)T9處插入EMG針頭時感受到感覺恢復(fù)；
  • 從36到54個月，T10雙側(cè)腹直肌和T10-T11椎旁肌的控制得到改善；
  • 60個月時，BMCA再次確認(rèn)下肢對強化操作產(chǎn)生了新出現(xiàn)的肌肉反應(yīng)。
• 受試者010（T5損傷水平）：（見圖5）
  • 移植后6到36個月內(nèi)，T7右側(cè)淺表椎旁肌持續(xù)顯示EMG活動；
  • 42個月時，BMCA記錄下了肢對強化操作的新肌肉反應(yīng)。

討論

胚胎干細(xì)胞因其多能性成為首批被探索用于脊髓損傷細(xì)胞療法的細(xì)胞庫之一。最近的研究中，Levi及其團隊針對慢性脊髓損傷患者進(jìn)行了二期臨床試驗，使用了源自胎兒腦的人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞系（HuCNS-SC），旨在評估這些細(xì)胞移植的安全性和潛在療效。

該研究首先通過不同劑量的細(xì)胞移植來確定最佳劑量，并最終應(yīng)用于新的患者群體中進(jìn)行治療。結(jié)果顯示HuCNS-SC移植是安全且耐受良好的，同時觀察到了運動功能和痙攣有所改善的趨勢。

本次研究影像學(xué)檢查顯示，所有參與者的脊髓內(nèi)均未出現(xiàn)腫瘤生長或其他不良反應(yīng)，包括感染或免疫排斥現(xiàn)象。擴散張量成像(DTI)作為一種研究工具，能夠提供關(guān)于脊髓結(jié)構(gòu)變化的信息，盡管本研究中沒有發(fā)現(xiàn)大量證據(jù)表明纖維束成像有所改善，但它確實提供了定性和定量的脊髓評估數(shù)據(jù)。

次要結(jié)局指標(biāo)方面，兩名患者的術(shù)后疼痛評分有所下降，涵蓋了多種類型的疼痛。ISNCSCI檢查顯示，在研究結(jié)束時，兩名患者的神經(jīng)水平指數(shù)(NLI)、運動評分及感覺評分均有提高。電生理測試也揭示了部分患者下肢肌肉群出現(xiàn)了新的活動跡象，以及某些情況下腹直肌和椎旁肌肉的自主控制能力增強。

特別是，三名患者表現(xiàn)出EMG活動逐漸增加的現(xiàn)象，范圍從兩個到四個水平不等。例如，受試者001從T9-T10水平到雙側(cè)T10，再到T11-T12水平；受試者006則從T6-T8改善至T10-T11。這些結(jié)果雖然未能轉(zhuǎn)化為顯著的功能性改善，但為未來的劑量遞增研究提供了有價值的概念驗證數(shù)據(jù)。

結(jié)論

綜上所述，此次由加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)外科團隊主導(dǎo)完成的I期臨床研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞移植是一種可行且相對安全的方法，能夠在一定程度上促進(jìn)慢性胸椎SCI患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。

隨著相關(guān)研究和技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信在未來幾年內(nèi)，我們將見證更多有關(guān)干細(xì)胞療法治療脊髓損傷的成功案例，從而為無數(shù)飽受病痛折磨的家庭帶去新的曙光。

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參考資料：

Long-term clinical and safety outcomes from a single-site phase 1 study of neural stem cell transplantation for chronic thoracic spinal cord injuryMartin, Joel R. et al.Cell Reports Medicine, Volume 5, Issue 12, 101841

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