神經干細胞和祖細胞（NSPC）移植已成為神經系統損傷和疾病后替代丟失的神經元群和修復受損神經回路的一種有前途的治療策略。大量實驗研究了臨床前動物模型中神經干細胞移植的生物學特性；最近，神經干細胞移植已進入臨床試驗階段。然而，有關神經干細胞移植生物學的一些基本問題還需要進一步研究。在這里，我們將重點討論供體細胞的區域特性對決定神經干細胞移植后結果的重要性。我們討論了在創傷性腦損傷和帕金森病模型中的主要發現，重點是從這項工作中學到的概念如何可能應用于脊髓損傷（SCI）后的移植。

區域特征對神經干細胞移植治療神經系統疾病的影響

由于神經元大量丟失和神經回路破壞，脊髓損傷通常會導致神經功能立即和永久性缺陷。成人中樞神經系統損傷后的再生能力有限，因此通過細胞和組織移植的方法替代丟失的神經元一直是科學研究的熱點。

神經祖細胞是一種有吸引力的移植細胞來源，原因有多種：它們分化成不同的神經元細胞類型、星形膠質細胞和少突膠質細胞；移植源性神經元延伸至整個宿主神經系統，并與宿主神經元形成功能性突觸連接；移植物支持功能重要的宿主軸突投射的再生；這些現象共同支持新的神經中繼形成。有證據表明，在脊髓損傷的臨床前模型中，神經干細胞移植后前肢、后肢、感覺和膀胱功能略有改善；然而，仍有很大改進空間。

在過去二十年中，嚙齒類動物模型中越來越多的證據表明，NSPCs的基本特征，如性別（Pitonak等人，2022年）、表型特征（Zholudeva等人，2018年）和區域特征（Michelsen等人，2015年；Espuny-Camacho等人，2018年；Kumamaru等人，2018年），在決定移植到受傷或患病宿主神經系統后的結果方面都能發揮關鍵作用（圖1）。

設計神經干細胞移植療法時必須考慮的因素包括但不限于供體細胞的生物性別（左上）、供體細胞的區域特性（右上）和移植源神經元的表型特性（下）用于腦和脊髓損傷以及神經退行性疾病。

這些結果包括移植物存活和成熟、移植物衍生細胞表型、移植物軸突延伸、突觸連接、與宿主感覺和運動回路的功能整合以及神經功能的恢復。例如，我們最近發現，雄性NSPCs移植到雌性宿主動物的頸背柱損傷SCI中會誘發免疫反應，其特點是血管過度擴張和細胞毒性 T 細胞浸潤移植物（Pitonak 等人，2022 年）。在這篇 “視角 “文章中，我們將探討表型特征和區域特征的重要性，這兩個特征可通過調節來提高干細胞移植對神經修復和再生的功效。通過關注受傷和患病大腦中的關鍵移植研究，我們將討論以往的神經再生研究發現如何突出區域特性和細胞表型在決定宿主和移植物之間形成適當神經中繼以及促進移植物更好地融入宿主回路中的重要性。

腦部移植研究首次強調了區域特性對神經干細胞移植療效的重要性（Michelsen等人，2015年；Espuny-Camacho等人，2018年；Kawata等人，2022年）。

Kawata等人（2022年）的研究表明，將小鼠胚胎干細胞衍生的下丘腦神經元正位移植到視神經上核，可使移植物軸突沿宿主大腦中的下丘腦束延伸，以及移植物軸突投射到垂體后區。然而，當小鼠胚胎干細胞衍生神經元異位移植到黑質網狀部分時，在垂體后區沒有發現軸突投射。這表明，在下丘腦或垂體疾病中，正位/區域身份匹配移植對于更好地再生和融入宿主大腦至關重要（Kawata等人，2022年）。

在Michelsen等人（2015年）的另一項研究中，小鼠胚胎干細胞衍生的視覺皮層特征神經元移植到視覺皮層后，恢復了受損的通路，包括長程和互向軸突投射以及與受損皮層靶點的突觸連接。通過電生理記錄觀察，一部分移植神經元還對視覺刺激做出了功能反應。然而，在將相同的視覺皮層細胞移植物移植到運動皮層或將運動皮層細胞移植物移植到視覺皮層后，沒有觀察到適當的神經中繼或整合，這表明移植神經元和病變宿主神經元之間的區域特性匹配是移植成功的必要條件（Michelsen 等人，2015 年）。

此外，同一研究小組還發現，將人多能干細胞衍生的視覺皮層細胞移植物移植到視覺皮層后，可建立軸突通路并將軸突延伸到特定的視覺皮層靶點，表達所有六個皮層的準確標記范圍，并被確定為在宿主大腦內具有突觸活性；而移植到運動皮層的相同細胞移植物則未能整合（Espuny-Camacho等人，2018）。總之，這些研究結果表明，移植物與宿主組織的區域特性匹配可能是成功重建受損成人神經回路的關鍵。

至于細胞表型的作用，Adler等人（2019年）研究了人類胚胎干細胞（hESC）衍生移植物移植到成年大鼠大腦后的目標適當神經支配和回路整合因素。作者的研究表明，細胞內在因素決定了移植物軸突神經支配的效率。他們發現，腹側中腦模式的hESC移植顯示出相似的軸突投射，并在正位或異位移植時支配多巴胺能神經元的適當靶點，即背外側紋狀體、伏隔核和腹外側前額葉皮層（Adler等人，2019年）。

最近的另一項研究表明，在帕金森病小鼠模型中，將hESC衍生神經元移植到黑質的同一位置后，中腦多巴胺能神經元和谷氨酸能神經元這兩種不同表型的神經元會將軸突投射到不同的腦區（Xiong等人，2021年）。這些研究表明，移植神經元的整合和神經支配性質受其細胞表型的顯著影響。綜上所述，上述發現強調了細胞表型和移植物位置匹配對于形成適當和特異的神經中繼和突觸整合的重要性，從而進一步提高功能結果。

少數研究也強調了脊髓損傷模型中細胞和區域特性對神經移植的重要性

Dell’Anno等人（2018年）發現，脊髓的人類神經上皮干細胞移植物而非新皮質特性的人類神經上皮干細胞移植物可以通過病變脊髓形成中繼，重新連接幸免于難的宿主神經元，并與當地宿主神經元建立功能連接。與此相反，新皮質特性移植物不能獲得成熟的神經元表型，也不能整合和延伸神經元。研究發現，只有在大腦皮層中，新皮質細胞整合才會顯著增強，這清楚地表明，移植物與受體組織的解剖匹配對于功能性神經元網絡至關重要（Dell’Anno 等人，2018 年）。

Kadoya 及其同事在2016年進行的一項研究評估了神經祖細胞移植物促進受損皮質脊髓束再生的能力，皮質脊髓束是負責人類自主運動的重要功能束。他們觀察到，神經祖細胞需要具有尾部（脊髓）而非喙部（端腦）的命運，才能支持強有力的皮質脊髓軸突再生、突觸形成，并在脊髓損傷后改善熟練的前肢功能。事實上，在這項研究中，皮質脊髓軸突在很大程度上未能穿透端腦移植物。此外，據觀察，在與臨床相關的大鼠挫傷性SCI模型中，hESC衍生的NSPC需要具有尾側化的SC特性，以支持后肢運動功能的改善（Kumamaru 等人，2018年）。這些結果突出表明，損傷后需要同源（脊髓化）NSPCs進行神經元替代，以實現皮質脊髓在病變部位內外的穩健再生。

關于脊髓內的特定區域特性，White及其同事首次證明，將大鼠胎兒脊髓背側或腹側組織移植到高位頸椎 SCI 損傷部位，能夠在解剖學和功能上與損傷的宿主膈神經回路整合（White等人，2010年）。然而，膈神經記錄顯示，背側與腹側移植物對膈神經恢復和活動的影響不同，從而表明功能恢復和呼吸結果受所用供體細胞表型特征的影響（White等人，2010年）。

Dulin 等人（2018 年）后來證明，與腹側受限的移植物相比，如果脊髓NPC移植物是背側受限的，那么宿主皮質脊髓和CGRP+軸突在損傷的成人脊髓中的再生能力就會增強。

最近的一項研究將區域特異性人類iPSC衍生的NPC用作小鼠胸腔挫傷SCI后的細胞治療方法。作者通過在神經誘導過程中調節 Wnt 和視黃酸信號來實現這一目的。他們發現，只有脊髓型細胞（而不是前腦型細胞）能增強脊髓損傷小鼠的運動恢復能力，尤其是輕度至中度損傷的小鼠（Kajikawa等人，2020年）。在這項研究中，他們發現在沒有聲刺猬（Shh）激活的情況下，SC型特征主要表現為背側特征，但之前的另外兩項研究曾報道，iPSC衍生的NPC具有脊髓腹側特征（而非脊髓背側特征），可改善脊髓損傷動物的運動功能（Kawabata等人，2016）。這些研究共同強調了移植的脊髓NPC不僅具有前/后特性，還具有背/腹特性，以及它們的表型對宿主軸突再生的影響。

越來越多的證據表明，同型組織特征和背腹脊柱特征將是開發臨床有效的人類細胞療法時需要考慮的重要因素，有鑒于此，未來的工作需要了解支持神經功能恢復的細胞基質。例如，如果小鼠模型中需要尾椎腹側移植物來促進運動功能的恢復，那么確定這些移植物中具有突觸和功能整合到運動回路能力的特定細胞類型，是設計修復運動回路的人類細胞移植物工程的下一步。這樣就能加快脊髓損傷后神經干細胞移植的臨床轉化。

參考資料：Amar Kumar P, Dulin JN. Implications of regional identity for neural stem and progenitor cell transplantation in the injured or diseased nervous system. Neural Regeneration Research. 2024 Apr;19(4):715-716. DOI: 10.4103/1673-5374.382236. PMID: 37843199; PMCID: PMC10664136.

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