臍帶間充質干細胞 (UCMSC) 在再生醫學領域，尤其是在炎癥相關疾病領域備受關注。研究團隊此前已證實，在11名健康志愿者中，單次輸注Cytopeutics? (CLV-100) 同種異體UCMSC，低劑量（6500萬個細胞）和高劑量（1.3億個細胞）均可安全維持長達6個月，并具有劑量依賴性的免疫調節作用。為此，后續探究在同一組健康志愿者中靜脈注射CLV-100的中期安全性和有效性非常有必要。

近日，國際醫學期刊雜志《Regenerative Engineering and Translational Medicine》發表了一篇“臍帶間充質干細胞（CLV-100）輸注于健康受試者：安全性和免疫調節效果的5年隨訪研究”的臨床試驗文章^[1]。

該研究結果表明：臍帶間充質干細胞輸注五年后，所有受試者均保持健康，未報告任何副作用或重大健康問題。癌癥標志物水平也保持在正常范圍內。臍帶間充質干細胞的抗炎作用在高劑量組中仍然具有統計學意義。值得注意的是，包括60歲以上受試者在內的主要器官健康參數即使在五年后也保持穩定。

全球首個！臍帶間充質干細胞輸注5年研究：健康人群安全性獲證，免疫調控效果持續

UCMSC的獨特優勢與研究基礎：臍帶間充質干細胞（UCMSC）憑借其低免疫原性、強可塑性及顯著的免疫調節功能，成為炎癥相關疾病治療的理想選擇。

與骨髓或脂肪來源的MSC相比，UCMSC具有更高的活性和原始性，且倫理爭議少，來源廣泛（可從醫療廢棄物中獲取），極大推動了轉化醫學研究。其核心機制涉及通過旁分泌信號（如細胞因子、細胞外囊泡）調控免疫細胞活性，減輕炎癥并促進組織修復，已在重癥COVID-19、糖尿病等疾病模型中展現潛力。

長期安全性證據與臨床轉化需求：臨床前及臨床試驗證實，UCMSC輸注在短期（如6個月）至中期（5-6年）隨訪中安全性良好，未發現致瘤性或嚴重不良反應。例如，針對系統性紅斑狼瘡和肝硬化患者的長期監測顯示其耐受性優異。

然而，UCMSC的生物學效應可能因供體來源、制備工藝及劑量差異而波動，需進一步標準化。尤其是在慢性疾病治療中，明確其長期安全性（如5年以上）及免疫調節作用的持續性，是推進臨床應用的關鍵前提。

研究目標與創新性貢獻：基于前期研究（CLV-100單次輸注在健康受試者中6個月內安全性良好，且高劑量組呈現顯著免疫調節效應），當前工作聚焦于馬來西亞人群的同種異體UCMSC（Cytopeutics? CLV-100）輸注后5年中期安全性與療效持續性評估。

作為該國首個長期隨訪研究，其成果將填補亞洲人群數據空白，為UCMSC在慢性疾病中的規模化應用提供關鍵循證支持，同時驗證劑量依賴性抗炎作用的長期維持性，助力臨床方案優化。

臍帶間充質干細胞（UCMSC）的轉化醫學潛力：基于免疫調節特性與5年中期安全性的臨床驗證

目的：臍帶間充質干細胞 (UCMSC) 在再生醫學領域，尤其是在炎癥相關疾病領域備受關注。我們團隊此前已證實，在11名健康志愿者中，單次輸注Cytopeutics? (CLV-100) 同種異體UCMSC，低劑量（6500萬個細胞）和高劑量（1.3億個細胞）均可安全維持長達6個月，并具有劑量依賴性的免疫調節作用。在本項后續研究中，我們探究了在同一組健康志愿者中靜脈注射CLV-100的中期安全性和有效性。

方法：11名受試者均參與了這項為期5年的隨訪，無一人退出（NMRR-13–1152-17400，2016年9月28日）。臨床醫生進行了會診，以評估受試者的整體健康指標。采集血液樣本和血清樣本，分別用于實驗室檢測和生物標志物分析。

臨床測量指標：主要結局指標為確定CLV-100輸注的中期安全性（臨床和亞臨床結局），重點關注死亡、住院、相關不良事件和癌癥。次要結局指標包括基于亞臨床血清炎癥細胞因子評估的免疫調節作用。

結果

受試者的隨訪特征：所有11名健康志愿者（包括4名男性和7名女性）同意參加后續研究。其中，5名之前接受過低劑量 (LD) 的 CLV-100（6500萬個細胞），6名接受過高劑量 (HD) 的CLV-100（1.3億個細胞）（圖1）。在此次五年隨訪中，受試者的中位年齡為56±20歲，體質指數 (BMI) 為22.40±5.15kg/m²（表1）。人體測量數據顯示所有受試者均保持功能獨立、身體活躍和健康（表1）。值得注意的是，只有三名受試者略微超重，BMI>25kg/m²，兩名受試者從正常BMI轉為略微體重不足。

主要結果：不良事件和生物標志物

LD組和HD組均未報告重大健康問題、重大手術和住院記錄?；颊叩牟∈房偨Y于表2。受試者6被診斷患有高膽固醇血癥并開始服用降脂藥物；受試者7于2021年11月因先前存在的良性子宮肌瘤接受了手術；而受試者11接受了擇期白內障手術。簡而言之，在 5 年的隨訪期間，未報告任何與CLV-100相關的不良事件。

主題	病史
	既有	5 年隨訪
1	既往接受過擴張和刮除術 (D&C)偶爾頭暈和失衡	沒有任何
2	心悸藥物：比索洛爾 2.5 毫克	沒有任何
3	沒有任何	沒有任何
4	沒有任何	沒有任何
5	沒有任何	沒有任何
6	沒有任何	高膽固醇藥物：開始服用阿托伐他汀 5 毫克/天
7	乳腺囊腫、良性子宮肌瘤、膽囊切除術、胃灼熱、腹脹	2021年11月對已有良性子宮肌瘤進行手術乳房囊腫，大小或數量沒有增加
8	沒有任何	沒有任何
9	頸椎病，左肩肌肉撕裂	沒有任何
10	沒有任何	沒有任何
11	沒有任何	白內障手術

所有受試者5年隨訪時的實驗室檢查結果均在正常參考范圍內（表3）。與基線測量值相比，血紅蛋白、紅細胞壓積 (HCT) 和平均紅細胞體積 (MCV) 均顯著增加。5年隨訪時的紅細胞沉降率 (ESR) 也顯著高于6個月隨訪時的水平。由于ESR通常隨年齡增長而升高，因此這種升高是可以預料的，而本組受試者（中位年齡56.0歲）的ESR值保持在正常范圍內（< 30 mm/h）。

代謝指標與腫瘤標志物得到穩定：在接受CLV-100輸注5年的11名受試者中，脂質代謝指標（膽固醇、甘油三酯、膽固醇/HDL比率）及糖尿病相關參數（血糖、HbA1c）均保持穩定且處于正常范圍。

盡管空腹血清胰島素水平在6個月和5年后較基線有所升高，但仍維持在正常生理區間，提示無胰島素抵抗或糖代謝紊亂風險。此外，腫瘤標志物在5年內未顯著波動，CA19.9與CEA雖隨時間升高，但始終未超出正常閾值，進一步支持長期治療的安全性。

器官功能與肺功能未見明顯退化：肝腎功能指標（總蛋白、膽紅素、AST/ALT、肌酐、eGFR等）在5年隨訪中與基線無顯著差異，證實CLV-100未引發肝腎功能損傷。然而，肺功能測試顯示，FEV1和FVC較基線顯著下降，但FEV1/FVC比值保持穩定，提示肺功能減退可能與年齡相關的生理性衰退（部分受試者＞60歲）而非治療直接相關。過敏與炎癥標志物（hs-CRP、IgE）持續低水平，佐證了治療的抗炎效應未隨年限衰減。

激素水平保持穩定且與衰老具有關聯性：盡管受試者中包括高齡個體（＞60歲），性激素水平（DHEAS、雌二醇、孕酮、睪酮）仍與基線相當，表明CLV-100未干擾內分泌穩態。值得注意的是，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）在5年間顯著下降，可能與自然衰老過程相關，需進一步研究其與細胞治療間的潛在交互作用。

綜上，長期隨訪數據表明CLV-100治療對代謝、器官功能及激素平衡影響可控，為同種異體UCMSC的臨床安全性提供了關鍵證據。

次要結果：炎癥細胞因子與生長因子的動態變化

研究評估了CLV-100對炎癥標志物和生長因子的長期影響，主要發現如下：

炎癥調控效應對高劑量具有依賴性

CLV-100輸注5年后，高劑量組（HD組）表現出顯著的免疫調節特征：促炎因子TNF-α和IL-6水平顯著降低，同時抗炎因子IL-1Ra升高。

此外，生長因子HGF和VEGF顯著下降，而TGF-β水平升高。

低劑量組（LD組）因樣本降解導致基線數據部分缺失，且所有炎癥與生長因子指標均未顯示統計學差異，提示CLV-100的免疫調節作用具有高劑量依賴性（圖2-4）。

高劑量組的持續免疫調控優勢

HD組在5年隨訪中維持了更強的抗炎表型：IL-1Ra水平較基線持續升高，且顯著高于LD組。同時，HD組的HGF水平和TGF-β升高趨勢更明顯，表明高劑量輸注可能通過持續調控HGF/TGF-β通路增強組織修復潛力（圖3b、5）。

值得注意的是，盡管VEGF和HGF水平下降可能反映血管生成活性減弱，但其與TGF-β的協同變化或暗示修復機制從急性期反應向慢性組織重塑過渡。

數據表明最終療效不受年齡影響

亞組分析顯示，CLV-100的免疫調節效應在年輕組（<60歲）與老年組（≥60歲）間無顯著差異（圖6），提示其治療作用不受年齡影響。

綜上，CLV-100的高劑量輸注展現劑量依賴性的長期抗炎與修復調控作用，且療效與年齡無關，但需擴大樣本驗證結論普適性。

CLV-100輸注在中期是安全的

中期安全性核心證據：CLV-100輸注在中期（5年）隨訪中展現出良好的安全性。此前研究已證實，健康受試者接受6500萬至1.3億個CLV-100細胞輸注后，6個月內未出現不良反應，且具有免疫調節和抗炎作用。

本次5年隨訪進一步評估顯示，未發生超敏反應、并發癥或器官毒性（如肺、肝、腎功能異常），所有血液、代謝及激素指標均維持正常范圍，且無癌癥病例報告。這一結果與UCMSC（臍帶間充質干細胞）療法長期安全性趨勢一致，支持其無顯著中期毒性的結論。

盡管UCMSC療法20年來普遍被認為安全，但其潛在長期風險（如腫瘤形成）仍受關注。本研究中，5年隨訪的臨床檢查及血清腫瘤標志物（PSA、CA125、CA15.3、AFP等）均未提示癌癥跡象，部分指標（如HD組CA19.9、LD組CEA）雖略有上升，但仍在正常閾值內，且可能與年齡相關。研究結果與既往UCMSC治療重癥COVID-19、糖尿病等長期安全性數據吻合。

然而，需注意患者個體差異、細胞制備工藝（如培養條件、冷凍技術）及劑量方案可能影響療效與安全性，因此，在CLV-100輸注后對參與者進行持續的長期監測對于全面評估其隨時間推移的安全性和有效性至關重要。

兩大機制是CLV-100輸液可持續免疫調節作用長達5年的關鍵因素

UCMSC因其免疫調節特性而得到廣泛認可，這有助于維持宿主的免疫穩態。它們在免疫系統激活不足時表現出促炎作用，在炎癥活動過度時表現出抗炎作用。

一通過持久抗炎作用的劑量依賴性機制

CLV-100輸注在健康受試者中展現出長達5年的持續免疫調節效應，其核心機制與抗炎因子IL-1Ra的顯著升高及促炎因子IL-6、TNF-α的長期抑制密切相關。高劑量組（1.3億細胞）的IL-1Ra水平在5年后較基線升高近3倍，且顯著高于低劑量組（p=0.028），提示劑量依賴性抗炎特性（圖5）。盡管IL-1Ra升高可能關聯代謝風險（如糖尿病前期閾值>408pg/mL），但受試者的血糖、血脂及BMI均未異常，僅1例出現可控的高膽固醇，證實其臨床安全性。

此外，IL-6和TNF-α的持續降低，有效逆轉了基線時的亞臨床炎癥狀態（IL-6/TNF-α初始水平高于健康參考范圍），且未引發免疫抑制。

二通過生長因子動態平衡與慢性炎癥防控

CLV-100通過調控關鍵生長因子（HGF、VEGF、TGF-β）維持組織穩態，降低慢性炎癥相關疾病風險。5年隨訪中，HGF和VEGF顯著下降至健康人群正常范圍，可能抑制了血管生成驅動的炎癥進展（如冠心病、動脈粥樣硬化）。與此同時，TGF-β水平升高但仍處于生理閾值，通過調節T細胞功能維持免疫穩態，避免自身免疫或過度炎癥反應。這種生長因子的動態平衡表明，UCMSC在無缺血或慢性疾病背景下未誘導異常血管生成或組織損傷。

我們的研究結果表明，UCMSC具有調節關鍵促炎細胞因子和生長因子的潛力，盡管其作用可能因炎癥環境、生理條件和疾病類型等因素而異。這些發現凸顯了UCMSC療法的復雜性，并強調需要進一步研究以充分了解其免疫調節和再生特性背后的機制。

CLV-100輸注對改善衰老和虛弱的潛力

我們從數據中得出結論發現CLV-100具有減緩老年人衰老過程的潛力。衰老的特征是人體生物、生理和心理功能逐漸惡化，這通常與潛在的炎癥原因有關。老年人通常表現出高水平的促炎細胞因子，如TNF-α和IL-6，這與年齡相關疾病的風險增加有關。此外，隨著年齡的增長，通常會出現肝腎功能、性激素、代謝功能下降以及肥胖患病率增加。

衰老的生物學特征與CLV-100的潛在抗衰作用

衰老伴隨生物功能退化、炎癥水平升高及器官功能衰退，例如促炎細胞因子（如TNF-α、IL-6）增加、肝腎代謝下降及肌肉骨密度流失。5年隨訪中，受試者出現BMI下降、肺功能輕度退化等典型衰老表現，但TGF-β水平升高可能通過促進骨骼與皮膚再生減緩衰老進程。CLV-100輸注后，盡管觀察到年齡相關的生理變化，但主要器官功能參數保持穩定，且促炎細胞因子顯著降低，提示其可能通過抑制炎癥反應延緩衰老相關功能衰退。

CLV-100對生物標志物與細胞穩態的調節

研究顯示，CLV-100輸注后受試者的血清睪酮水平未隨年齡增長而下降，IGF-1降至正常范圍（95-168ng/mL），既支持健康老齡化又避免腫瘤風險。盡管ESR（血沉）升高，但仍處于老年人群正常閾值（<30mm/h）。

此外，所有受試者炎癥標志物（hs-CRP、ESR）及肝腎代謝指標長期維持低水平穩定狀態，可能與UCMSCs通過旁分泌作用清除活性氧、促進再生及維持細胞穩態有關。值得注意的是，老年受試者的IL-1Ra（一種抗炎因子）水平未如預期下降，反而高于基線，暗示CLV-100或能逆轉年齡相關的抗炎能力衰退。

研究意義與局限性

CLV-100輸注在5年隨訪中展現出維持老年人群健康狀態的潛力，包括延緩炎癥驅動的功能退化、穩定關鍵生物標志物，甚至部分逆轉抗炎因子衰減。然而，研究缺乏對照組，無法完全排除生活方式（如營養、運動）和社會心理因素對結果的干擾。

此外，衰老具有高度異質性，需進一步驗證CLV-100在不同人群中的普適性及長期安全性。盡管存在局限性，這些發現為探索干細胞療法改善衰老和虛弱提供了重要線索，未來需結合對照試驗和機制研究以明確其作用路徑。

五年隨訪首證安全性：臍帶間充質干細胞（CLV-100）單次輸注展現持久抗炎與抗衰老潛力

這項為期5年的隨訪研究首次揭示了CLV-100（單次給予低劑量或高劑量人臍帶間充質干細胞）在健康受試者中的中期安全性。值得注意的是，在整個研究期間，未報告任何治療相關不良事件、重大健康問題或腫瘤形成風險，凸顯了CLV-100在該人群中的安全性。研究觀察到CLV-100具有顯著的免疫調節和抗炎作用，在兩個劑量組中均持續長達5年，且高劑量組的效果更為顯著。

值得注意的是，即使在60歲以上的受試者中，器官健康參數在5年后仍保持穩定，這表明CLV-100的長期效應可能具有潛在的保護作用，可有效對抗與年齡相關的健康狀況下降。

這項研究是全球首個探索臍帶間充質干細胞在臨床治療虛弱癥方面應用的開創性嘗試。有必要進行進一步研究，充分探索UCMSCs在衰老和炎癥相關疾病中的治療潛力。

參考資料：Chin, S.P., Ng, WC., Tai, L. et al. Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stem Cells (CLV-100) Infusion in Healthy Subjects: a 5-Year Follow-up Study on Safety and Immunomodulatory Effect. Regen. Eng. Transl. Med. (2025). https://doi.org/10.1007/s40883-025-00384-2

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