前言：近年來，干細(xì)胞治療為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者提供了新的治療途徑。通過使用自體或異體的造血干細(xì)胞移植，該療法旨在重建患者的免疫系統(tǒng)，減少自身免疫反應(yīng)，從而控制病情。臨床研究表明，干細(xì)胞治療能夠顯著改善SLE患者的癥狀，包括降低疾病活動度、減少器官損害，并提高生活質(zhì)量。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡逐漸成為難治性SLE的有效選擇之一。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種累及多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，主要以T、B淋巴細(xì)胞高度活化，大量自身抗體產(chǎn)生為特點(diǎn)。臨床表現(xiàn)包括蝶形紅斑，皮損，關(guān)節(jié)痛，心臟、胸膜及造血系統(tǒng)損害，腎臟損害，呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)受累等。

當(dāng)前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的手段包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧藥及中成藥物等，雖然能使多數(shù)患者病情得到控制，但往往存在感染，血液毒性、骨質(zhì)疏松等多種不良反應(yīng)。仍有部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者效果不佳，出現(xiàn)了難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，患者的病情持續(xù)不緩解甚至惡化。

因此，需要尋找更有效且低毒性的新治療方法。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡：2020-2024年臨床研究進(jìn)展

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者提供新的修復(fù)策略。

2020年干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床案例

2020年4月3日，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院牽頭在期刊《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效及安全性’的研究成果。^【1】

根據(jù)預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，從2000年1月1日至2019年7月31日通過搜索以下數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了書目搜索：ISI Web of Science、Embase、PubMed、Cochrane Library和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (CBM)。

10項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)并可進(jìn)行此項(xiàng)薈萃分析，其中包括8項(xiàng)前瞻性或回顧性病例系列研究和4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT)。

• 在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，結(jié)果表明干細(xì)胞組在3個月和6個月時的蛋白尿低于對照組，MSC組在2個月和6個月時的SLEDAI低于對照組。此外，MSC組的不良事件發(fā)生率低于對照組。
• 在病例系列試驗(yàn)中，結(jié)果表明MSC組在1個月、2個月、3個月、4個月、6個月和12個月時蛋白尿水平較低。

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有前途的治療劑。

2021年干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床案例

2021年4月2日，韓國首爾蔚山醫(yī)學(xué)院峨山醫(yī)院在期刊《臨床病例報告》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)胞質(zhì)分裂8(DOCK8) 缺陷的嬰兒接受造血干細(xì)胞移植’的病例報告。^【2】

本文報道了一名DOCK8缺陷16個月大的男孩患者，該患者最初表現(xiàn)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)，無反復(fù)感染，并接受了造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 治療。

28個月大時，他從母親那里接受了半相合造血干細(xì)胞移植。造血干細(xì)胞移植后，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（包括補(bǔ)體組分C3、C4、CH50、抗雙鏈DNA抗體和ANA）恢復(fù)正常。造血干細(xì)胞移植后12個月，他身體狀況良好，沒有任何自身免疫特征或感染。

2022年干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床案例

2022年7月12日，美國南卡羅來納州查爾斯頓南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)牽頭在國際期刊《Lupus Science & Medicine?》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的I期臨床試驗(yàn)的安全性、免疫學(xué)效果和臨床反應(yīng)’的臨床研究成果。^【3】

本次研究納入的6名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，5名達(dá)到臨床終點(diǎn)SRI 4。不良事件極少。

機(jī)制研究表明，達(dá)到終點(diǎn)的5名患者的CD27IgD雙陰性B細(xì)胞、轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞和激活的幼稚B細(xì)胞顯著減少，過渡B細(xì)胞增加。特定患者的自身抗體水平有下降趨勢。兩名患者的Helios+Treg細(xì)胞增加，但未發(fā)現(xiàn)其他顯著的T細(xì)胞變化。干細(xì)胞輸注后，GARP-TGFβ復(fù)合物顯著增加。B細(xì)胞變化和GARP-TGFβ增加與SLEDAI評分變化顯著相關(guān)。

結(jié)論：這項(xiàng)1期試驗(yàn)表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注非常安全，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有效。

2022年9月23日，美國德克薩斯州干細(xì)胞研究基金會在期刊《轉(zhuǎn)化自身免疫學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘靜脈注射人類脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡的頻率依賴性效應(yīng)’的病理報告。^【4】

在這個報告里，研究人員報告了一個65歲女性的病例，她與系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗?fàn)幜私?0年。受試者接受了多次自體Hope Biosciences脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞(HB-adMSCs)輸注，這顯著改善了她的系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀和功能。

根據(jù)她對HB-adMSC療法的反應(yīng)，受試者被批準(zhǔn)接受一組九次輸注治療，以專門治療她的系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀。在大約一年的時間里，前六次輸注是每月一次，而其余三次是每兩個月一次 – 每次劑量為2億HB-adMSCs。自治療開始以來，受試者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀顯著改善，這從她的SF-36問卷回答、視覺模擬量表(VAS) 評分和C反應(yīng)蛋白 (CRP) 測量值的變化可以看出。

2023年干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床案例

2023年12月21日，浙江省嘉興市嘉善縣第一人民醫(yī)院在期刊《臨床與研究醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效’的薈萃分析。^【5】

本次分析共納入12個研究，586例患者。發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療后患者12個月內(nèi)疾病活動性指標(biāo)（包括SLEDAI和BILAG）顯著下降（P<0.05）。治療后腎功能和疾病控制的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（包括估計(jì)的腎小球?yàn)V過率、肌酐、血尿素氮、補(bǔ)體C3、白蛋白和尿蛋白）也顯著改善。12個月時臨床緩解的匯總率為28.1%，隨訪期間的總緩解率為33.7%。

結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞具有良好的安全性，且在改善狼瘡性腎炎疾病活動性和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎功能方面取得了令人鼓舞的效果。

2023年12月28日，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院在《Research Square》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過CD4+T細(xì)胞的葡萄糖代謝治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡’的臨床研究成果。^【6】

2021年8月至2022年2月，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科共招募了15例未接受治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和15例健康對照者進(jìn)行本次研究。

結(jié)果表明，接受干細(xì)胞治療后系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者CD4⁺T細(xì)胞氧化磷酸化和糖酵解水平明顯增高。并且人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可降低SLE-CD4⁺T細(xì)胞增殖活性，改變糖代謝表型，降低促炎因子水平，升高抗炎因子水平。

2024年干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床案例

2024年2月19日，馬來西亞國民大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織工程和再生醫(yī)學(xué)中心牽頭在國際期刊《國際分子科學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（EVs）在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中的潛在治療應(yīng)用和作用機(jī)制’的研究成果。^【7】

本次研究使用PRISMA框架從2023年7月至2023年10月期間的PubMed/MEDLINE（美國國家醫(yī)學(xué)圖書館）、Scopus（Elsevier）和Web of Science：核心合集（科睿唯安）等數(shù)據(jù)庫中確定了相關(guān)研究文章。11項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，因此被納入本范圍審查。

研究結(jié)果表明，干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（EV）對改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病進(jìn)展具有治療作用。EV可以減少促炎細(xì)胞因子并增加抗炎細(xì)胞因子。此外，EV可以提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的水平，從而減少炎癥。EV還具有調(diào)節(jié)B細(xì)胞以緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡并減少其副作用的潛力。

2024年5月22日，法國圣路易斯醫(yī)院牽頭在國際期刊《細(xì)胞療法》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞MSC(UC)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)’的一項(xiàng)I-II期概念驗(yàn)證臨床研究。^【8】

這一項(xiàng)前瞻性、單中心、貝葉斯I/II期研究 (NCT03562065) 從2019年9月到2023年2月，共納入8名（7 名女性）患者。系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程平均12 [6-21] 年。

8名患者中7名在M3時的臨床狀況改善持續(xù)超過1年，其中1名在M12時出現(xiàn)2次主要臨床反應(yīng)和2次部分臨床反應(yīng)。雖然循環(huán)T、B、NK和單核細(xì)胞未經(jīng) MSC(UC) 修飾，但 CD24 ^hi CD38 ^hi過渡型和CD27 ^pos CD38 ^neg/lo CD24 ^hi記憶型B細(xì)胞頻率（即調(diào)節(jié)性B細(xì)胞亞群）在M1時顯著且暫時增加。

結(jié)論：單次輸注間充質(zhì)干細(xì)胞對8名重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者是安全的，研究顯示患者臨床癥狀有所改善。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究進(jìn)展

截止2024年10月30日，國內(nèi)萬方數(shù)據(jù)wanfangdata網(wǎng)站上搜索關(guān)于干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)文章研究成果有628條。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡上前景廣闊，有望成為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細(xì)胞的長期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，我們有望看到干細(xì)胞治療在系統(tǒng)性紅斑狼瘡領(lǐng)域帶來了的更多成果與希望。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新聞資訊！

【1】Zhou, Tianbiao, Li, Hong-Yan, Liao, Chunling, Lin, Wenshan, Lin, Shujun, Clinical Efficacy and Safety of Mesenchymal Stem Cells for Systemic Lupus Erythematosus, Stem Cells International, 2020, 6518508, 11 pages, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/6518508

【2】Seo, Euri MD, PhD^a,b; Lee, Beom Hee MD, PhD^a; Lee, Joo Hoon MD, PhD^a; Park, Young Seo MD, PhD^a; Im, Ho Joon MD, PhD^a; Lee, Jina MD, PhD^a,?. Hematopoietic stem cell transplantation in an infant with dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) deficiency associated with systemic lupus erythematosus: A case report. Medicine 100(13):p e20866, April 02, 2021. | DOI: 10.1097/MD.0000000000020866

【3】Kamen DL, Wallace C, Li Z, et al Safety, immunological effects and clinical response in a phase I trial of umbilical cord mesenchymal stromal cells in patients with treatment refractory SLE Lupus Science & Medicine 2022;9:e000704. doi: 10.1136/lupus-2022-000704

【4】Ridhima Vij, Mallika Tripathy, Hosu Kim, Hyeonggeun Park, Thanh Cheng, Djamchid Lotfi, Donna Chang,Frequency-dependent effect of intravenous administration of human adipose-derived mesenchymal stem cell therapy for severe Systemic Lupus Erythematosus: A case report,
Journal of Translational Autoimmunity,Volume 5,2022,100166,ISSN 2589-9090,https://doi.org/10.1016/j.jtauto.2022.100166.

【5】Efficacy of Mesenchymal Stem Cell Therapy on Lupus Nephritis and Renal Function in Systemic Lupus Erythematosus: A Meta-Analysis Yang Xia, Hua Ye, Kejia Li, Bairu Shi, Xian Sun, and Jiajun WuClinical and Investigative Medicine 2023 46:1, E24-E35

【6】Ding, M., Jin, L., Cui, S., Yang, L., He, J., Wang, X., … & Liu, A. (2023). Human umbilical cord mesenchymal stem cells for the treatment of systemic lupus erythematosus via glucose metabolism of cd4 + t cells.. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3689622/v1

【7】Rajeev Kumar, S.; Sakthiswary, R.; Lokanathan, Y. Potential Therapeutic Application and Mechanism of Action of Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles (EVs) in Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 2444. https://doi.org/10.3390/ijms25042444

【8】ALLOGENEIC UMBILICAL-CORD DERIVED MESENCHYMAL STROMAL CELLS MSC(UC) AS TREATMENT FOR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE): SAFETY AND EARLY CLINICAL/BIOLOGICAL RESULTS FROM A PHASE I-II PROOF-OF-CONCEPT CLINICAL STUDYFarge, D. et al.Cytotherapy, Volume 26, Issue 6, S45 – S46

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