帕金森病( Parkinson’s disease，PD) 是一種危害中老年健康的慢性神經退行性疾病，發病率僅次于阿爾茨海默氏病。PD 的主要病理特征為腦內黑質多巴胺能神經元( dopaminergic neuron，DN) 進行性喪失，導致紋狀體多巴胺( dopamine，DA) 含量的缺乏。

帕金森病的臨床癥狀表現

臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙等運動癥狀為主，同時可出現感覺障礙、睡眠障礙、自主神經功能障礙、精神障礙等非運動癥狀。

治療帕金森病的方法有哪些？

PD仍然缺乏有效的根治措施，臨床主要以改善癥狀的藥物治療為主，包括藥物左旋多巴、DA 受體激動劑、單胺氧化酶或兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑和抗膽堿能藥，藥物主要是通過提高腦內紋狀體的 DA 水平來達到治療的作用。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制PD癥狀，但隨著時間的推移，由于非生理性 DA濃度的波動以及多巴胺能藥物出現的脫靶效應，使得此類藥物逐漸失去療效，同時會產生較多副作用，包括神經精神癥狀和運動障礙。

外科手術治療較常用的方法是深部腦刺激 ( deep brain stimulation，DBS) 。手術向腦內植入微細電極并連接神經刺激器，通過電刺激相關核團以改善患者運動障礙。然而DBS手術較局限：

• ①手術治療費用較高；
• ②適用范圍有限，較適用于PD晚期且無癡呆癥的患者；
• ③手術副作用較大，如能夠導致永久性認知障礙。上述兩種治療方法僅能緩解PD癥狀，不能替代或再生腦內丟失的 DN。

干細胞治療可從疾病根源即DA神經元的丟失上解決問題，為帕金森病的治療重燃希望。

干細胞療法在帕金森病的初步發展

1979年，胎鼠移植含DA的神經元改善了大鼠PD模型的運動異常，移植物存活良好，軸突長出這項研究表明，細胞療法有可能逆轉局限后的缺陷腦組織的破壞。在臨床實踐中，自1988年報道了2項針對PD患者進行細胞移植的臨床試驗以來，已經過去了大約 30 年。

盤點：四大類干細胞治療帕金森病臨床應用現狀

在美國國立衛生研究院注冊的臨床試驗中，搜索術語“帕金森氏病”和“移植”時會識別出28項研究 ( https://clinicaltrials.gov). 在這28項研究中，有5項涉及細胞移植的研究被歸類為開放研究，目前正在招募參與者或將在2017年2月招募參與者。有2項研究使用胎兒DAergic細胞，1項研究使用同種異體骨髓來源間充質干細胞 (BM-MSC)、1項 NSC研究和1項封裝豬脈絡叢細胞研究。

迄今為止，世界各國仍在研究各種細胞來源。在本節中，我們首先簡要介紹干細胞治療帕金森病的策略。隨后，描述了使用骨髓來源的干細胞、胚胎干細胞 (ESC) 和神經干細胞進行細胞治療的現狀。最后，展示了涉及誘導多能干細胞的快速發展技術的進展。

干細胞移植治療帕金森的機制

1、細胞替代作用：間充質干細胞是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經元分化。

2、免疫調節作用：間充質干細胞的免疫調節功能是其強大的特性之一。MSC具有調節免疫反應的優點，可以與先天性和適應性免疫細胞相互作用，通過直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發揮免疫調節功能。

3、神經保護和抗凋亡作用：間充質干細胞可以分泌神經生長因子 （NGF）、重組人神經膠質細胞源性神經營養因子 （GDNF）、血管內皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

4、促神經發生和血管生成作用：帕金森病以多巴胺能神經元丟失為顯著特征，促進血管生成及周圍神經元再生可以起到治療作用。

5、改善細胞代謝作用：間充質干細胞能為受損的神經元提供正常的線粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。

四大類型干細胞治療帕金森病臨床應用現狀

1、胚胎干細胞治療帕金森的現狀

近些年來，胚胎干細胞移植治療帕金森病迅猛發展，周琪團隊在非人靈長類模型中進行了臨床級人類孤雌胚胎干細胞( hPESCs) 系來源的DN移植治療PD的安全性與有效性評價，大多數的猴子在至少24個月的時間里未見腫瘤形成，并且有明顯的行為改善，此外紋狀體DA的輕微增加與顯著的功能改善有關，表明臨床級人類胚胎干細胞可作為治療帕金森病可靠細胞來源，這些臨床前實驗數據為人體試驗的開展提供了強有力的支持。

2017年，“人胚胎干細胞來源的神經前體細胞治療帕金森病”是中國科學院動物研究所和鄭州大學一附院聯合開展的I/IIa期臨床研究，研究中使用400萬個胚胎干細胞來源的神經前體細胞移植到帕金森病患者腦內，這將成為中國首個使用人胚胎干細胞的臨床試驗，也是全球首個使用受精胚胎的胚胎干細胞治療帕金森病的臨床試驗，該研究將評價hESCs衍生的mDA前體細胞臨床替代療法的效果。

同時此項試驗在移植前將受試者與細胞庫中的胚胎干細胞進行配型以期能夠避免免疫排斥反應，這也是首個基于配型使用胚胎干細胞治療帕金森病的臨床研究，臨床效果尚待試驗觀察。

局限性：然而帕金森病需從受精胚胎中獲得，這使其應用受到極大的倫理學爭議。此外，胚胎干細胞在體內仍然保留很強的增殖能力，成瘤風險仍是目前需要解決的一大問題。

2、神經干細胞移植治療帕金森病現狀

目前，神經干細胞移植治療帕金森病在中國、美國、澳大利亞多處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段，美國生物公司International Stem Cell Corporation ( ISCO)公布了人類孤雌神經干細胞系ISC-hpNSCs治療PD的首個臨床隊列研究的中期結果，隊列內所有患者都達到了主要終點即安全性。

研究為期12個月，神經干細胞移植6個月后患者帕金森病癥狀已經得到改善且安全性良好。

細胞移植后6個月，PD患者的失能時間( 每日左旋多巴失去最佳療效且PD癥狀復發的時間) 平均下降 24%，無運動障礙的非失能時間( 每日左旋多巴在無運動障礙的情況下發揮最佳療效的持續時間) 在同一時期平均增加了19%；100%的患者情緒得到改善，Beck抑郁量表的平均改善率為35%；100%的患者認知能力得到改善或保持，PDQ-39的認知障礙維度平均改善14%，PDQ-39的日常生活活動平均改善22%，移動維度平均改善15%，PDQ-39的身體不適維度平均改善12%; PD 統一評分標準沒有提高，但PD沖動-強迫障礙減少53%。

最近，土耳其報道了一項神經干細胞移植治療帕金森病的I期研究。21名PD患者在特定時間間隔將ESCs來源的神經干細胞移植到雙側紋狀體中，患者的運動功能明顯改善，且無明顯副作用。

局限性：盡管神經干細胞移植具有諸多優勢，但廣泛應用于臨床尚存在較多問題:

• ①由于倫理限制，源于病人活體的NSCs一般獲得受限;
• ②研究發現細胞移植后可出現存活遷移數量低、成熟緩慢等問題，存在移植的不穩定性和療效的不確定性，NSCs的分化和修復機制尚待進一步探究;
• ③針對PD患者的個性化治療方案的制定( 如年齡、臨床表現、移植時間、移植量與療程等) 及遠期療效仍需進一步研究。

3、間充質干細胞治療帕金森病的現狀

間充質干細胞很容易通過分化能力收獲和放大。與其他干細胞相比，間充質干細胞的分離和培養方案需要更少的時間和勞動力。使用間充質干細胞治療中樞神經系統疾病是另一個希望。間充質干細胞的鼻內遞送也可能對臨床應用具有吸引力。

治療帕金森的間充質干細胞有：骨髓間充質干細胞、臍帶間充質干細胞。

骨髓間充質干細胞：骨髓間充質干細胞治療帕金森病的臨床試驗在美國、中國、印度等國家均有開展，處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段。

一項發表在《Transl Res》雜志上的前瞻性、無對照的單劑量試驗，對7例22至62歲的帕金森患者側腦室立體定向注射自體骨髓間充質干細胞。術后10-36個月的隨訪觀察發現，其中3名患者的統一帕金森評定量表（UPDRS）評分持續改善，關閉期分值比基線值改善了22.9%，面部表情、步態等癥狀也出現了改善。2名患者接受間充質干細胞移植后明顯減少了帕金森藥物的劑量。

臍帶間充質干細胞：臍帶間充質干細胞具有自我更新能力與多向分化潛能，能夠分化為外胚層和中胚層，在一定條件下經誘導可分化為神經元及其他類型的細胞。由于臍帶來源豐富且UC-MSCs特性穩定，所以在細胞移植領域備受關注。UC-MSCs相對其他干細胞有諸多優勢：

• ①易于采集與大量擴增，不涉及嚴重的倫理問題;
• ②比 BM-MSCs 等其他間充質干細胞更為原始，增殖能力更強，抗炎作用較好;
• ③免疫原性較低，大大降低了移植過程中的免疫排斥風險與免疫抑制劑的使用，便于異體移植與工業化生產。

國內在臍帶間充質干細胞移植治療帕金森的臨床研究也已取得了許多可喜的臨床效果，已查詢到多篇應用臍帶間充質干細胞治療帕金森疾病的臨床研究文獻：

廣東省中醫院內六科研究者^[1]為9例PD患者經蛛網膜下腔注射hUC-MSCs，治療后第28天患者的UPDRS評分較治療前顯著降低，可顯著改善患者的運動癥狀，提高的生活質量，延緩病情發展；

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院等機構^[2]對8 例PD患者經頸動脈移植，1個月后8例患者UPDRS評分顯著降低，運動癥狀明顯改善；

解放軍第303醫院神經內科研究者^[3]對38 例PD患者進行鞘內注射hUC-MSCs，1個月后所有患者運動癥狀得到不同程度緩解，隨訪期間未出現過敏反應或移植物抗宿主病；

新鄉醫學院第三附屬醫院神經內二科等機構研究者^[5]對15例帕金森患者采用頸動脈穿刺移植hUC-MSCs治療，移植后1個月患者UPDRS分值明顯降低，震顫、強直等癥狀改善明顯，提示臍帶間充質干細胞治療可以明顯改善患者神經功能；

2012 年，印度科學家進行了間充質干細胞移植的體內試驗，發現在帕金森病早期進行移植的患者較晚期移植有更好的療效，該臨床試驗也再次證實了間充質干細胞移植的安全性。國內的臨床研究也顯示經頸動脈移植的臍帶源性MSCs后，帕金森病患者的UPDRS評分明顯增高，腦組織功能有效改善。

蘭州軍區蘭州總醫院干細胞治療中心^[6]收治19例PD患者，給予鞘內注射臍帶間充質干細胞治療，治療后患者無明顯不良反應，治療安全性良好，觀察治療后3個月多數患者癥狀改善, 尤其是肌張力增高引起癥狀改善明顯，如強直、姿勢、步態、震顫、面容方面，結果如下：

中國醫科大學孫麗等將3-6ml含有細胞 5*10^6～1*10^7的UCMSCs細胞懸液，通過頸動脈移植途徑植入10例帕金森病患者體內。每周1次，移植3次，結果顯示患者移植前后UPDRS評分具有顯著性差異( P<0.01) ，Webster 評分有效改善患者行走姿勢、震顫程度，自主運動及坐、起運動能力得到提高。

陜西中醫藥大學等選取帕金森病患者5例（男3例，女2例）靜脈滴注臍帶間充質干細胞200ml（含細胞數量為1*10^8個），３次為1個療程，共3個療程。結果顯示5例患者帕金森病評定量表評分、Hoehn-Yahr量表評分明顯降低（P<0.01）。

福州總醫院趙堂亮等選取20例患者經鞘內注射臍帶間充質干細胞治療為實驗組，另選取20例經口服左旋多巴治療原發性帕金森病患者為對照組。采用PD統一評分量表（UPDRS）對患者治療前及治療后1個月、3個月、6個月進行量化評分。結果顯示實驗組20例患者臨床癥狀緩解程度較對照組明顯，結果如圖

4、誘導多能干細胞治療帕金森病的現狀

誘導多能干細胞（iPSCs）是從成體體細胞( 例如皮膚成纖維細胞) 重編程而獲得。iPSCs的來源使其具有允許自體移植并能持續供應的特點。這一特點可以克服異體移植所導致的免疫排斥反應，并避免ESCs類似的倫理問題。

在日本，iPSC衍生組織的臨床應用可能開始用于年齡相關性黃斑病變。最近，據報道自體iPSC衍生的視網膜色素上皮片在移植后存活了1年，沒有發生不良事件。在臨床研究揭示這種方法的安全性后，PD可能成為iPSC技術的有效靶點。

世界各地計劃開展多項誘導多能干細胞治療帕金森病的臨床試驗。2016年，國際干細胞公司在澳大利亞墨爾本啟動了首個獲批的使用iPSC治療PD患者的臨床試驗。iPSC技術還有望利用源自患者的iPSC研究來揭示病理狀況。

2020年5月14日《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）報道，美國哈佛醫學院麥克萊恩醫院等機構的研究人員利用定制的自體iPS干細胞治療一名帕金森病患者，此試驗早于日本的臨床試驗，該臨床試驗取得了一定的療效，這一嶄新的療法給帕金森病患者帶來新的希望。

干細胞治療帕金森病的未來方向

在考慮細胞治療的未來方向時，與細胞來源、細胞治療的條件和涉及的機制相關的問題都是重要的關注點。移植細胞可大致分為2組：自體細胞和非自體細胞（圖2）。

在分析細胞類型和目標疾病的優缺點時，我們可以選擇其中之一或兩者。

一般來說，自體細胞的優點是

• 很少有倫理問題，
• 不需要免疫抑制，
• 相對安全。

自體細胞的缺點是

• 在某些退行性或遺傳性疾病如PD中病理影響的細胞；
• 在移植前準備細胞時，分離、擴增、純化需要大量的時間和精力；
• 預先制備細胞時保存細胞的工作量和成本。

非自體細胞的優點是

• 保存細胞解凍后易于生產、分配和使用；
• 可以使用來源于健康志愿者的細胞；
• 與自體細胞相比，可以使用更多種類的細胞。

非自體細胞的缺點是

• 倫理問題
• 免疫排斥，盡管它在很大程度上取決于用于移植的細胞（例如，iPSC、ESC、NSC、MSC）。此外，來自幾個關鍵人類白細胞抗原純合子供體的iPSC的產生可能會克服大多數日本患者的免疫排斥限制。

在本文中，我們回顧了帕金森病的干細胞療法。從干細胞治療帕金森病的發展歷程中，我們可以看到在隨機對照試驗中取得陽性結果的難度。隨著對細胞療法現狀的回顧，各種細胞來源都有希望，盡管每種細胞來源都有幾個必須首先克服的障礙。

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