卵巢早衰 (POI) 是一種導(dǎo)致女性不育的疾病，影響大約1%的人口。它的特點(diǎn)是在40歲之前出現(xiàn)閉經(jīng)、促性腺激素亢進(jìn)和雌激素不足。?POI具有高度異質(zhì)性，其病因仍然知之甚少。POI的病因包括遺傳性、自身免疫性、傳染性和醫(yī)源性已有報(bào)道。患者通常具有顯著更高的骨質(zhì)流失風(fēng)險(xiǎn)和心血管疾病由于長期雌激素缺乏和心血管死亡率增加而增加了過早死亡的危險(xiǎn)。此外，目前還沒有有效的治療方法。

激素替代療法 (HRT) 是臨床上用于緩解雌激素缺乏癥狀的最常用療法，但它對生殖功能的影響有限。HRT 對于長期使用也存在爭議，因?yàn)橐恍┭芯繄?bào)告稱，它會增加患子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。卵巢組織移植可以恢復(fù)卵巢缺陷患者的內(nèi)分泌功能和生育能力。

干細(xì)胞療法似乎對廣泛的疾病有希望，并且有望為患有廣泛疾病和傷害的患者帶來巨大的好處。迄今為止，已經(jīng)有超過5600項(xiàng)使用干細(xì)胞產(chǎn)品注冊的臨床研究（“ClinicalTrials.gov”）。

間充質(zhì)干細(xì)胞是具有自我更新能力的異質(zhì)性出生后多能細(xì)胞，多種來源用于分離和制造MSC群體以進(jìn)行臨床試驗(yàn)。先前的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以在嚙齒動物模型中恢復(fù)卵巢功能并提高生育能力?，已經(jīng)注冊了20項(xiàng)POI和卵巢損傷臨床應(yīng)用試驗(yàn)（“ClinicalTrials.gov”），令人鼓舞的是2項(xiàng)研究報(bào)告了成功分娩。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢功能不全的有效性需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。此外，需要更多的研究來確定最有可能從這種療法中受益的患者亞組。

廣州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院：干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的臨床分析

在本研究中，中國科學(xué)院干細(xì)胞與再生研究所通過原位注射將GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）級UCMSCs移植到POI患者的卵巢中。在長期隨訪中，我們發(fā)現(xiàn)UCMSCs在更新卵巢功能和促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟方面是有效的。經(jīng)過體外受精（IVF）和胚胎移植，4例患者移植后成功受孕，嬰兒均發(fā)育正常。

最重要的是，結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植在一定程度上通過促進(jìn)卵泡發(fā)育和改善卵子收集來挽救POI患者的卵巢功能。此外，閉經(jīng)時(shí)間較短的患者似乎更有可能從治療中受益，卵巢的基本狀況（如術(shù)前竇卵泡）是影響干細(xì)胞治療結(jié)果的另一個(gè)重要因素。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能代表未來治療卵巢早衰的有希望的方法。

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目的：中國科學(xué)院干細(xì)胞與再生研究所用臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(UCMSCs) 治療卵巢早衰患者，然后通過隨訪研究卵巢功能的恢復(fù)和臨床結(jié)果。

材料和方法：61名診斷為POI的患者參與了本研究。按照GMP標(biāo)準(zhǔn)分離培養(yǎng)UCMSCs，在陰道超聲引導(dǎo)下原位注射移植至患者卵巢。我們在隨訪期間監(jiān)測了副作用、生命體征和臨床變化，并收集了血液學(xué)和影像學(xué)參數(shù)。

臨床研究設(shè)計(jì)：這項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)在廣州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院進(jìn)行，旨在評估卵巢內(nèi)注射UCMSCs治療的POI女性的臨床結(jié)果。在整個(gè)UCMSC治療期間，所有患者都接受了標(biāo)準(zhǔn)的雌二醇激素替代方案。

主要結(jié)果

通過超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道注射將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植給患者，結(jié)果定義為干細(xì)胞治療后每月成熟卵母細(xì)胞的數(shù)量（表2）。所有患者均接受了第一輪手術(shù)；但部分患者未能接受第二輪和第三輪移植，導(dǎo)致數(shù)例失訪。術(shù)后每月收集AMH、竇卵泡（AFC）、優(yōu)勢卵泡數(shù)（DFC）和成熟卵泡數(shù)（MFC）的數(shù)據(jù)。特別是，我們只能在第一次移植五個(gè)月后獲得六名患者的結(jié)果；因此，我們將第5個(gè)月和第6個(gè)月的數(shù)據(jù)整合到一個(gè)項(xiàng)目中以更加直觀。

結(jié)果，分別有31.1%（19/61）、11.8%（6/50）和13.3%（4/30）的患者在第一次、第二次和第三次手術(shù)后獲得了成熟的卵泡。患者卵泡發(fā)育有明顯改善趨勢，包括AFC上升，DFC和MFC數(shù)量增加，盡管排除了失訪，但AMH水平升高。50名患者在經(jīng)過嚴(yán)格的臨床評估后進(jìn)行了第二次移植。30名患者參加了第三輪手術(shù)。同樣，最近兩次注射的患者在相關(guān)卵泡計(jì)數(shù)指標(biāo)方面似乎獲得了更好的卵巢功能。此外，三名患者接受了單側(cè)注射，因?yàn)橥ㄟ^陰道超聲檢查對側(cè)卵巢不可見（參加最后兩次注射的患者在相關(guān)卵泡計(jì)數(shù)指標(biāo)方面似乎獲得了更好的卵巢功能。

縮寫：AFC，竇卵泡計(jì)數(shù)；AMH，抗苗勒管激素；DFC，優(yōu)勢卵泡計(jì)數(shù)；MFC，成熟卵泡計(jì)數(shù)。

取卵和妊娠特征

收集了15名接受取卵的患者的基本特征，包括取卵周期、胚胎移植和妊娠次數(shù)。一般來說，四個(gè)胎兒沒有出生缺陷，三個(gè)胚胎來自ICSI的受精類型，而最后一個(gè)是自然受孕的。1例術(shù)中超聲掃描顯示，在經(jīng)陰道超聲（TVUS）引導(dǎo)下，卵巢未見間質(zhì)增生或其他異常卵巢結(jié)構(gòu)（圖2A）。這名婦女在體外受精后成功懷孕，并在第8周進(jìn)行了基本產(chǎn)前程序的超聲掃描（圖2B)，第13周（圖2C) 和第32周 (圖二維) 顯示正常的胎兒發(fā)育。微衛(wèi)星位點(diǎn)分析顯示，胎兒（圖2F）與母親有遺傳關(guān)系（圖2E) 供體UCMSC以外的其他人（圖2G）。

干細(xì)胞移植治療卵巢早衰之前與治療后的相關(guān)性

為了確認(rèn)治療效果與治療之前之間的關(guān)系，我們比較了19名在UCMSC注射后獲得成熟卵泡的患者和其他 42名未發(fā)育成熟卵泡的患者的基本臨床特征。MFC患者的中位年齡為30歲，閉經(jīng)持續(xù)時(shí)間為1.3年。這些MFC患者的E2血激素水平有高于無MFC組的趨勢，兩組之間LH和FSH水平?jīng)]有差異。作為卵巢儲備的有效指標(biāo)，還測試了AMH水平。總體而言，MFC組36.8%的AMH水平≥0.06ng/mL，而無MFC組的比例為 21.4%。

探索影響干細(xì)胞治療卵巢早衰療效的因素

年齡通常被認(rèn)為是影響女性生殖結(jié)果的重要因素。此外，研究期間發(fā)現(xiàn)總竇卵泡被視為影響該治療期間成熟卵泡數(shù)發(fā)展的潛在因素。

不良事件：干細(xì)胞治療的安全性是臨床應(yīng)用中最關(guān)注的問題。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，所有患者均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥。

結(jié)果：所有患者均表現(xiàn)出正常的臨床行為，沒有與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的移植挽救了卵巢功能不全患者的卵巢功能，表現(xiàn)為卵泡發(fā)育增加和卵子收集改善。閉經(jīng)時(shí)間較短（<1年）的POI 患者在干細(xì)胞治療后似乎更容易獲得成熟卵泡，卵巢狀況較好的患者（術(shù)前竇卵泡）更有可能通過臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射獲得更好的結(jié)果。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后卵巢早衰患者臨床分娩成功4例，均發(fā)育正常。

結(jié)論：臨床試驗(yàn)結(jié)果提示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的新途徑。

參考資料：Yan L, Wu Y, Li L, Wu J, Zhao F, Gao Z, Liu W, Li T, Fan Y, Hao J, Liu J, Wang H. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. Cell Prolif. 2020 Dec;53(12):e12938. doi: 10.1111/cpr.12938. Epub 2020 Oct 29. PMID: 33124125; PMCID: PMC7705906.

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