最近，干細(xì)胞治療因其在帕金森病中潛在的再生方法而獲得了廣泛關(guān)注。臨床前研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)神經(jīng)元存活、調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和刺激PD模型中的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生。

近期，美國(guó)德克薩斯州糖城希望生物科學(xué)研究基金會(huì)在國(guó)際期刊雜志《CYTOTHERAPY》上發(fā)表了一篇“Safety and efficacy of adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in elderly Parkinson’s disease patients: an intermediate-size expanded access program”(脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)老年帕金森病患者的安全性和療效：一項(xiàng)中等規(guī)模的擴(kuò)大準(zhǔn)入計(jì)劃)的研究綜述^[1]。

研究發(fā)現(xiàn)，在老年P(guān)D患者中，自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥是安全且耐受性良好的。盡管未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但在多個(gè)次要終點(diǎn)中均觀察到適度的臨床改善。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了該療法對(duì)老年患者的安全性，并強(qiáng)調(diào)了評(píng)估臨床相關(guān)性以及統(tǒng)計(jì)指標(biāo)對(duì)有意義的患者結(jié)果的重要性。有必要進(jìn)行更大規(guī)模、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)的進(jìn)一步研究以驗(yàn)證這些觀察結(jié)果。

介紹：帕金森病 (PD) 是全球第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病。帕金森病的癥狀包括震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)不穩(wěn)等，是由黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的逐漸喪失引起的。目前的治療方法包括多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶-B (MAO-B) 抑制劑和深部腦刺激，主要側(cè)重于癥狀管理，但無法解決潛在的神經(jīng)退行性過程。

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法已成為一種有前途的PD治療方法。已知間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞外囊泡發(fā)揮強(qiáng)大的旁分泌作用，從而顯著促進(jìn)組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生。

脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (adMSC) 具有非侵入性分離、低免疫原性和供應(yīng)充足等優(yōu)勢(shì)，使其可用于臨床。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞還具有分化成各種細(xì)胞類型的能力，包括神經(jīng)祖細(xì)胞，這可能有助于神經(jīng)元再生。此外，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞已展示出遷移能力，稱為“歸巢”，可到達(dá)神經(jīng)退行性疾病部位，增強(qiáng)了其有助于神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)再生的潛力。

干細(xì)胞治療帕金森病的安全性和療效如何?這項(xiàng)涉及10人的研究告訴你答案

本研究的主要目的是評(píng)估對(duì)老年P(guān)D患者進(jìn)行多次靜脈輸注脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和耐受性。

次要目標(biāo)是通過評(píng)估MDS-UPDRS評(píng)分的變化和其他患者報(bào)告的結(jié)果來評(píng)估治療效果，檢查研究結(jié)束時(shí)PD運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況。我們使用最小臨床重要差異 (MCID) 來精確評(píng)估治療反應(yīng)性，定義干細(xì)胞治療帕金森病從患者或臨床醫(yī)生的角度來看被認(rèn)為有益的最小變化。

方法：10名符合條件的參與者（年齡76-95歲）在18周內(nèi)接受了六次靜脈輸注，每次輸注200MM自體HB-adMSC，研究結(jié)束 (EOS) 于第26周。通過不良事件 (AE) 和嚴(yán)重不良事件 (SAE) 評(píng)估安全性。

通過運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善來衡量療效，使用量表包括運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表 (MDS-UPDRS) 第I-IV部分、帕金森病問卷-39 (PDQ-39)、帕金森病疲勞量表 (PFS-16)、患者健康問卷-9 (PHQ-9) 和視覺模擬量表 (VAS)。分析采用配對(duì)t檢驗(yàn)和最小臨床重要差異 (MCID) 閾值來評(píng)估患者報(bào)告的結(jié)果。

• 運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（MDS-UPDRS）：MDS-UPDRS是一種標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分工具，用于衡量帕金森病在四個(gè)部分的進(jìn)展情況：第一部分：日常生活中的非運(yùn)動(dòng)體驗(yàn)；第二部分：日常生活中的運(yùn)動(dòng)體驗(yàn)；第三部分：運(yùn)動(dòng)檢查；第四部分：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。每種帕金森癥狀均采用李克特五點(diǎn)量表（0-4分）進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)越高，表示受損越嚴(yán)重。確定臨床意義所需的最小變化為：第一部分改-2.64分，第二部分改善-3.05分，第三部分改善-3.25分，第四部分改善-0.9分。
• 帕金森病問卷-39（PDQ-39）：PDQ-39評(píng)估PD患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量。它有39個(gè)自述項(xiàng)目，涵蓋八個(gè)領(lǐng)域：行動(dòng)能力、日常生活活動(dòng)、情緒健康、恥辱感、社會(huì)支持、認(rèn)知、溝通和身體不適。PDQ-39總結(jié)指數(shù) (SI) 通過將每個(gè)領(lǐng)域的分?jǐn)?shù)相加并除以8（維度分?jǐn)?shù)總和/8）計(jì)算得出。分?jǐn)?shù)越高，損害越大。PDQ-39SI改善的MCID閾值已確定為-4.72分。
• 患者健康問卷（PHQ-9）：PHQ-9是一種自我管理的九項(xiàng)診斷工具，用于評(píng)估抑郁癥的嚴(yán)重程度，已被廣泛用作PD患者的篩查工具。每個(gè)問題的評(píng)分范圍為0（完全沒有）到3（幾乎每天），總分范圍為0到27。分?jǐn)?shù)越高，抑郁癥狀越嚴(yán)重。PHQ-9量表上的改善最小臨床重要差異閾值先前估計(jì)為-1.7。
• 帕金森疲勞量表（PFS-16）：PFS-16是另一種經(jīng)過驗(yàn)證的工具，用于評(píng)估疲勞對(duì)PD患者日常活動(dòng)的影響。它是一種基于李克特的計(jì)分量表，由16個(gè)自我報(bào)告問題組成，分為兩個(gè)子量表：一個(gè)側(cè)重于疲勞的身體表現(xiàn)，包含7個(gè)問題，另一個(gè)側(cè)重于疲勞對(duì)日常功能的影響，包含9個(gè)問題。參與者按1（非常不同意）到5（非常同意）的等級(jí)對(duì)答案進(jìn)行評(píng)分。雖然PFS-16量表的心理測(cè)量評(píng)估提供了一致且可靠的結(jié)果，但尚未確定該量表的最小臨床重要差異估計(jì)值。
• 視覺模擬評(píng)分（VAS）：我們采用了VAS，這是一種經(jīng)過驗(yàn)證的工具，可用于評(píng)估與PD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。使用VAS，我們的目標(biāo)是量化PD運(yùn)動(dòng)癥狀，例如肌肉痙攣和震顫，以及評(píng)估非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括焦慮、嗅覺、疼痛等。該量表的范圍從0到10厘米，0表示無癥狀，10表示可能出現(xiàn)的最嚴(yán)重癥狀。使用估計(jì)的MCID-1.9來評(píng)估VAS評(píng)分的臨床變化。

02脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床結(jié)果

研究對(duì)象：對(duì)于這個(gè)中型擴(kuò)展訪問計(jì)劃，篩選了N=10名年齡在76至95歲之間的受試者并將它們納入研究，沒有任何篩選失敗。該計(jì)劃的參與者的選擇遵循納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，只有符合所有指定的納入標(biāo)準(zhǔn)并且不符合任何排除標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)人才被視為有資格參與。

所有10名受試者均接受了治療藥物（自體200MMHB-adMSCs）并完成了所有研究程序到研究結(jié)束（EOS）（第26周），沒有任何人退出（圖1）。

共篩選出10名帕金森病患者并納入研究以接受治療（6次HB-adMSC輸注）。EOS，研究結(jié)束；Inf，輸注。

大多數(shù)研究參與者為男性，占人口的70%，平均（SD）年齡為79.4（3.95）歲。種族構(gòu)成表明80%的受試者為白人，90%報(bào)告非西班牙裔或拉丁裔族裔。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的安全性報(bào)告

不良事件：在整個(gè)研究期間共報(bào)告了五起嚴(yán)重AE（SAE），均與研究產(chǎn)品無關(guān)。研究受試者對(duì)所有六次輸注的耐受性良好。整個(gè)治療期間未報(bào)告死亡病例。最常見的報(bào)告AE是流感、疲勞、頭痛、頭暈、便秘、肺炎、排尿困難、呼吸困難、心力衰竭、關(guān)節(jié)痛、凍結(jié)現(xiàn)象和步態(tài)障礙。

安全實(shí)驗(yàn)室測(cè)試：在基線和研究結(jié)束時(shí)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢查（血液學(xué)、生物化學(xué)和凝血檢查）。在研究結(jié)束時(shí)對(duì)這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的評(píng)估表明與基線相比沒有顯著差異。此外，對(duì)生命體征、體重和體格檢查的評(píng)估表明沒有臨床顯著變化。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的功效報(bào)告

為了評(píng)估HB-adMSC療法對(duì)從基線到EOS的運(yùn)動(dòng)癥狀變化的療效，評(píng)估包括MDS-UPDRS第II、III和IV部分以及運(yùn)動(dòng)癥狀（如肌肉痙攣）的VAS。對(duì)于非運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估，評(píng)估包括MDS-UPDRS第I部分、PDQ-39、PHQ-9、PFS-16和非運(yùn)動(dòng)癥狀（如疼痛）的VAS測(cè)量。總體而言，HB-adMSC療法在多個(gè)療效結(jié)果測(cè)量中表現(xiàn)出臨床療效，效果大小從小到接近中等（圖2）。

EOS：研究結(jié)束；MDS-UPDRS：運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表；PHQ-9：患者健康問卷-9；PDQ-39SI：帕金森病問卷-39匯總索引；PFS-16：帕金森疲勞量表-16；VAS：視覺模擬量表；

運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（MDS-UPDRS）評(píng)分

與基線相比，MDS-UPDRS第II部分在EOS時(shí)未顯示任何統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著或臨床相關(guān)的變化（p>0.05；ES=0.08）。同樣，MDS-UPDRS IV評(píng)分也未顯示改善（圖2；表1）。

MDS-UPDRS：運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表

PHQ-9：患者健康問卷-9

PDQ-39 SI：帕金森病問卷-39

PFS-16：帕金森疲勞量表-16

對(duì)于MDS-UPRS第III部分，雖然未檢測(cè)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在研究結(jié)束時(shí)觀察到臨床上顯著的改善，ES較小，為0.34。這些改善具有臨床意義，MCID超過了既定的閾值-3.25分（表1）。

具體而言，在研究結(jié)束時(shí)（第26周）觀察到顯著的-5.4分的MCID，70%的受試者的MDS-UPDRSIII評(píng)分得到改善（降低），超過了既定的MCID，表明具有臨床意義。此外，為了評(píng)估PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)MDS-UPDRS第I部分評(píng)分進(jìn)行了評(píng)估。在研究結(jié)束時(shí)觀察到MDS-UPDRS第I部分評(píng)分略有改善，但是，這些改善未達(dá)到既定的MCID（表1）。

PDQ-39SI評(píng)分

與基線相比，平均 (SD) PDQ-39SI評(píng)分在EOS（第26周）時(shí)從23.79（12.45）提高到18.35（13.33），表明臨床上顯著改善，近中等ES=0.42（表2；圖2）。此外，第26周PDQ-39SI評(píng)分的改善超過了既定的MCID-4.72分，達(dá)到-5.45，表明臨床上相關(guān)的改善，50%的患者在EOS時(shí)實(shí)現(xiàn)了≥MCID的改善。

PHQ-9評(píng)分

PHQ-9評(píng)分明顯改善，平均值 (SD) 從基線時(shí)的6.3 (5.12) 下降到EOS（第26周）時(shí)的4.6 (4.35)。雖然這些減少并未顯示統(tǒng)計(jì)上的改善，但它們與近中等效應(yīng)大小相關(guān)（ES=0.36；圖2），表明具有臨床意義。此外，觀察到的MCID為-1.7分（表2），與參考的MCID相當(dāng)，表示與基線相比，癥狀嚴(yán)重程度降低了約27%，40%的受試者獲得改善。

PFS-16評(píng)分

在研究結(jié)束時(shí)，PFS-16評(píng)分沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異（p>0.05）。然而，臨床改善的跡象很明顯，但效果較小（圖2）。治療后，平均（SD）PFS-16評(píng)分從基線時(shí)的47.80（14.96）下降到EOS時(shí)的42.50（18.03），表明疲勞程度與基線相比降低了-5.3分（表2）。此外，70%的患者群體在EOS時(shí)的PFS-16評(píng)分與基線相比有所改善。

VAS評(píng)分

為了分別評(píng)估運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)肌肉痙攣和疼痛的VAS進(jìn)行了評(píng)估，與基線相比，在EOS時(shí)，這些癥狀未顯示任何統(tǒng)計(jì)學(xué)或臨床相關(guān)的變化（圖2）。此外，疼痛和肌肉痙攣的總VAS評(píng)分仍遠(yuǎn)低于既定的MCID-1.9分（表2）。

總體而言，幾項(xiàng)次要療效結(jié)果（MDS-UPDRSIII、PDQ-39SI和PHQ-9）顯示，與基線相比，在研究結(jié)束（第 26周）具有臨床顯著療效（圖3）。

PDQ-39 SI、MDS-UPDRSIII和PHQ-9評(píng)分與基線相比有所改善。

03臨床結(jié)果討論

這項(xiàng)研究是為數(shù)不多的利用多次輸注脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療老年帕金森病的研究之一。

該臨床研究表明老年帕金森病患者對(duì)自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療的耐受性良好，凸顯了其安全性。雖然任何療效終點(diǎn)均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在一些次要療效終點(diǎn)中觀察到了最小的臨床益處。與基線相比，在研究結(jié)束隨訪26周后中看到了臨床顯著的改善，這體現(xiàn)在PDQ-39SI、PHQ-9、PFS-16以及MDS-UPDRS第III部分的變化中。這些指標(biāo)的最小臨床差異值都超過了參考最小臨床差異值，并與臨床相關(guān)的效應(yīng)大小相關(guān)。

自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法表現(xiàn)出良好的安全性，沒有治療相關(guān)的不良或嚴(yán)重不良事件。此外，觀察到的效果大小表明自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法具有適度的臨床益處，PDQ-39SI、PFS-16、PHQ-9、MDS-UPDRSIII評(píng)分的改善證明了這一點(diǎn)，變化超過了各自的MCID估計(jì)值。這些發(fā)現(xiàn)表明，自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法有望成為帕金森病患者的潛在治療選擇，既安全又具有潛在的療效優(yōu)勢(shì)。

04結(jié)論

在隨訪26周的時(shí)間內(nèi)，多次輸注自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)老年患者來說是安全的，并且耐受性良好，且大多為輕度AE。研究期間報(bào)告的SAE很少與研究藥物無關(guān)。盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但使用多次輸注自體自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療老年P(guān)D患者具有潛在的臨床療效。

盡管如此，自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法療法在幾個(gè)次要結(jié)果測(cè)量中觀察到的安全性和臨床療效值得進(jìn)一步研究。這些發(fā)現(xiàn)為開展更大規(guī)模、長(zhǎng)期、安慰劑對(duì)照研究以全面評(píng)估自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法療法對(duì)PD患者的安全性和有效性提供了理論依據(jù)。

參考資料：[1]:Safety and efficacy of adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in elderly Parkinson’s disease patients: an intermediate-size expanded access program.DOI：10.1016/j.jcyt.2024.09.004

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