肝病在我國(guó)是大家耳熟能詳?shù)募膊。?a href="http://www.eajvwku.cn/yiyong/gb/32082.html">乙肝中又分為大三陽小三陽，其中大三陽的病毒數(shù)量高，傳染性更強(qiáng)。許多大小三陽患者嘗試了許多的治療方法，但是病情總是反反復(fù)復(fù)得不到穩(wěn)定。那么患者應(yīng)該怎么選擇治療方式？在治療中應(yīng)該要注意哪些情況呢？治療方法和治療時(shí)機(jī)怎么判斷？及近十年國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療乙肝的臨床研究進(jìn)展如何？本文帶大家逐一了解。

近十年國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療乙肝的臨床研究進(jìn)展

乙肝分為大小三陽

大三陽和小三陽是乙肝病毒感染的兩種不同的病毒載體狀態(tài)。乙肝病毒是一種病毒，可導(dǎo)致肝臟感染和炎癥。當(dāng)乙肝病毒進(jìn)入人體后，人體免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生特定的抗體來抵御病毒。根據(jù)這些抗體的存在與否，可以將乙肝病毒感染分為大三陽和小三陽兩種狀態(tài)。

大三陽指的是患者血液中同時(shí)存在HBsAg（乙肝表面抗原）、HBeAg（乙肝e抗原）和HBV-DNA（乙肝病毒DNA）的狀態(tài)。這意味著病毒活躍性高，傳染性強(qiáng)，同時(shí)也意味著患者肝臟受到病毒的侵害程度較嚴(yán)重，可能需要治療。

小三陽指的是患者血液中存在HBsAg和HBV-DNA，但不存在HBeAg的狀態(tài)。這種情況下，病毒活躍性較低，傳染性相對(duì)較弱，但仍然存在肝臟受損的風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，患者需要密切監(jiān)測(cè)，以確保病情不會(huì)惡化。

總的來說，無論是大三陽還是小三陽，都需要及時(shí)進(jìn)行醫(yī)學(xué)檢查和治療，以避免病情惡化。

大三陽、小三陽的臨床癥狀？

大三陽的臨床癥狀

·  患者可能會(huì)出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛等癥狀；

·  患者的皮膚和眼白可能變黃（黃疸）；

·  患者的肝功能檢查異常，如血清ALT和AST升高等。

小三陽的臨床癥狀

·  患者通常沒有明顯的癥狀，但可能會(huì)感到乏力、食欲不振等非特異性癥狀；

·  患者的肝功能檢查也可能出現(xiàn)輕度異常。

大三陽和小三陽的臨床癥狀類似，但嚴(yán)重程度不同。

需要注意的是，乙肝病毒感染并不總是出現(xiàn)癥狀，特別是在早期階段，患者可能沒有任何不適，但仍會(huì)對(duì)肝臟造成損害。

得了乙肝該如何應(yīng)對(duì)？

選對(duì)乙肝治療方案

許多大三陽的患者在體檢時(shí)檢查出大三陽后就很焦急，不知道怎么治療才好。乙肝大三陽的治療方法主要為抗病毒治療、調(diào)節(jié)免疫力、改善肝功能等，需要結(jié)合患者的身體情況來決定治療方案。有效抵抗乙肝病毒是能否治好大三陽最關(guān)鍵的一點(diǎn)，我們一定要結(jié)合自身情況選擇合適的治療方法，這樣在治療過程中才能事半功倍。

把握治療時(shí)機(jī)是關(guān)鍵

當(dāng)確診自己患上乙肝大三陽時(shí)，有部分患者覺得反正治不好，索性放棄了治療，這種想法是非常錯(cuò)誤的。許多患者在沒有搞清楚自己的大三陽處于什么階段之前，就盲目地進(jìn)行治療，這樣是對(duì)身體不負(fù)責(zé)任的表現(xiàn)，很容易造成治療效果不明顯，反而給家庭加重了負(fù)擔(dān)，所以選擇在什么時(shí)機(jī)治療是非常關(guān)鍵的。

1、對(duì)于病毒復(fù)制活躍的患者，應(yīng)首選抗病毒藥物治療。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)肝功能損害或肝纖維化的患者，建議選擇強(qiáng)效的抗病毒藥物進(jìn)行治療。

2、對(duì)于慢性乙肝肝炎患者，可以根據(jù)肝功能、病毒活動(dòng)性和肝纖維化程度等因素，選擇干擾素類或免疫抑制劑治療。干擾素類藥物適用于肝功能損害輕、病毒活動(dòng)性低、肝纖維化程度輕的患者，而免疫抑制劑適用于肝功能損害重、病毒活動(dòng)性高、肝纖維化程度重的患者。

3、對(duì)于需要進(jìn)行手術(shù)治療的患者，如肝功能衰竭、肝細(xì)胞癌等，建議進(jìn)行肝移植手術(shù)。有些攜帶者不用治療

處于免疫耐受期的乙肝攜帶者，其體內(nèi)的乙肝病毒比較安分，不會(huì)招惹肝細(xì)胞，兩者可以和平相處，一般不會(huì)導(dǎo)致明顯的肝功能受損。所以暫時(shí)不需要抗病毒治療。

如果沒有發(fā)病，肝功能正常，肝臟病理組織檢查沒有炎癥表現(xiàn)，就說明是乙肝病毒的攜帶者，不管大三陽、小三陽，都不需要治療，但是一定要定期去醫(yī)院做檢查。

為什么感染乙肝病毒難以治療

主要原因如下：

1、嗜肝性

病毒侵入細(xì)胞，通常通過細(xì)胞膜的受體進(jìn)入。乙型肝炎病毒特別喜歡肝細(xì)胞，因?yàn)楦渭?xì)胞有膽汁酸受體，乙型肝炎病毒通過受體秘密潛入肝細(xì)胞，所以肝臟很容易成為HBV新家。

2、DNA的特殊結(jié)構(gòu)

當(dāng)病毒來到肝細(xì)胞膜時(shí)，找到可入侵的受體，然后外殼蛋白HBsAg(病毒表面抗原) 去掉。進(jìn)入肝細(xì)胞，直接進(jìn)入細(xì)胞核；病毒到達(dá)目標(biāo)后，取下內(nèi)衣殼，病毒DNA帶著自己的DNA聚合酶像助手一起進(jìn)入肝細(xì)胞核。此時(shí)，乙肝病毒DNA，就會(huì)在DNA在聚合酶的作用下，有兩種可能性：

 ①補(bǔ)齊一條鏈，形成兩個(gè)閉環(huán)的共價(jià)DNA，稱cccDNA，乙肝病毒的主要生存方式是結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定；

②制造病毒外殼（HBsAg）的那一段DNA，直接插隊(duì)到我們的肝細(xì)胞DNA中間，整合在一起。病毒就這樣，躲在肝細(xì)胞核里，不斷讓肝細(xì)胞幫它復(fù)制后代。

干細(xì)胞干預(yù)治療乙肝的原理

干細(xì)胞治療乙肝的原理是通過將干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，修復(fù)肝臟損傷，增強(qiáng)免疫力，從而達(dá)到治療乙肝的目的。

干細(xì)胞具有自我更新和分化為多種細(xì)胞類型的潛能，能夠分化為肝細(xì)胞、胰島細(xì)胞、造血細(xì)胞等多種細(xì)胞類型。在治療乙肝中，干細(xì)胞可以分化為肝細(xì)胞，替代受損的肝細(xì)胞，修復(fù)肝臟損傷，提高肝臟功能。

此外，干細(xì)胞還能夠通過分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)肝臟再生和修復(fù)，增強(qiáng)免疫力，抑制病毒復(fù)制和炎癥反應(yīng)，從而改善病情。

干細(xì)胞治療乙肝機(jī)制

目前常規(guī)的乙肝治療是抑制乙肝病毒的復(fù)制，減少炎癥和壞死，從而延緩疾病的進(jìn)展，但很難從根本上清除病毒，人們急需尋找到新的抗擊病毒性肝炎的治療方式。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)由于其分化潛能、免疫調(diào)節(jié)特性和旁分泌釋放作用而被認(rèn)為是一種值得人們關(guān)注的的治療肝病的選擇。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞在肝臟疾病中的應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病的機(jī)制

1、分化為功能性肝細(xì)胞：干細(xì)胞分化為肝細(xì)胞是干細(xì)胞用于肝病治療的理論支撐，干細(xì)胞向具有功能性肝細(xì)胞分化的潛能已經(jīng)得到研究證實(shí)。

2、免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性會(huì)對(duì)肝病產(chǎn)生有利影響，如調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活化增殖。

3、抗纖維化 ：干細(xì)胞通過間接或直接細(xì)胞接觸抑制肝星狀細(xì)胞的活化增殖，減少膠原蛋白的沉積，阻止肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化。

干細(xì)胞具有自我更新復(fù)制和增殖能力，并有多向分化潛能，進(jìn)入人體后會(huì)自動(dòng)分化成各種細(xì)胞，從而對(duì)各系統(tǒng)出現(xiàn)異常的細(xì)胞進(jìn)行全面修復(fù)和更新，使人體內(nèi)部各臟器的亞健康得到改善并恢復(fù)健康。

近十年國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療乙肝的臨床研究進(jìn)展

2012年，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院聯(lián)合中國(guó)人民解放軍第302醫(yī)院肝病生物治療研究中心在齊魯護(hù)理雜志發(fā)表了《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)乙肝肝硬化患者生命質(zhì)量的影響》的文章。

目的：探討人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC)治療對(duì)乙肝肝硬化患者生命質(zhì)量的影響。

方法：將乙肝肝硬化患者44例隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各22例，對(duì)照組給予常規(guī)治療,治療組在此基礎(chǔ)上給予UC-MSC治療，療程3個(gè)月。應(yīng)用健康狀況調(diào)查問卷(SF-36量表)分別在治療前、治療后12周進(jìn)行自評(píng)量表式調(diào)查。

結(jié)果：治療后兩組患者的生命質(zhì)量均有所提高,但治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);治療組除社會(huì)功能(SF)、情感職能(RE)、精神健康(MH)3個(gè)維度外,其余維度得分均高于對(duì)照組(P<0.05)。

結(jié)論：乙肝肝硬化患者生命質(zhì)量差,而UC-MSC治療能有效改善患者的臨床癥狀,有助于提高患者生命質(zhì)量。

2013年，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)期刊雜志刊發(fā)了一篇《異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療不同時(shí)相慢加急性乙肝肝衰竭患者的療效》的文章。綜述表明在慢加急性乙肝肝衰竭疾病平臺(tái)期進(jìn)行異體骨髓干細(xì)胞移植可以提高患者的生存率。?

2014年，駐馬店市中心醫(yī)院感染性疾病科在醫(yī)藥論壇雜志發(fā)表了一篇《臍血干細(xì)胞治療失代償期乙肝肝硬化的療效》的論文，該綜述表明經(jīng)肝固有動(dòng)脈進(jìn)行臍血干細(xì)胞移植治療失代償期乙肝肝硬化安全可行,值得臨床推廣使用。

2015年，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院感染病科，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染性疾病科，廣東省肝臟疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室三家機(jī)構(gòu)在熱帶醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了一篇《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急性乙肝肝衰竭的安全性及臨床效果》的文章，該綜述表明臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急性乙肝肝衰竭具有良好的安全性，能改善短期內(nèi)患者的肝功能、凝血功能等客觀指標(biāo)，提高生活質(zhì)量。?

2016年，哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院消化內(nèi)科在《中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志(電子版)》發(fā)表了一篇臍帶血干細(xì)胞對(duì)慢乙肝失代償期肝硬化的臨床療效的文章，該綜述表明經(jīng)肝動(dòng)脈注入臍帶血干細(xì)胞治療慢乙肝肝硬化近期有效。

2017年，鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院南陽市中心醫(yī)院在山東醫(yī)藥期刊雜志發(fā)表了一篇《自體干細(xì)胞移植在乙型肝炎肝硬化治療中的應(yīng)用》的文章，該綜述表明應(yīng)用自體干細(xì)胞移植治療乙型肝炎肝硬化可緩解臨床癥狀，改善免疫功能,降低外周血炎性因子水平，改善肝臟功能及疾病預(yù)后。

2018年，河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科在醫(yī)藥論壇雜志發(fā)表了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢乙肝肝硬化長(zhǎng)期療效分析》的文章，該文章表明人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢乙肝肝功能失代償期患者能改善患者臨床癥狀、肝臟合成功能、降低Child-Pugh評(píng)分，且具有良好的安全性,具有良好的臨床應(yīng)用前景。 

2019年，福建醫(yī)科大學(xué)在中國(guó)知網(wǎng)發(fā)表了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝肝硬化1例診療體會(huì)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)》的文章，該文章表明晚期肝硬化病情進(jìn)行性進(jìn)展，內(nèi)科保守治療欠佳,死亡率高。間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化患者相對(duì)安全有效。幫助肝硬化患者選擇適宜的移植時(shí)期、移植劑量及次數(shù)、移植途徑,對(duì)治療預(yù)后有重要作用。該例肝硬化患者經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療短期效果顯著，但因肝硬化晚期、肝功能欠佳并且存在體質(zhì)弱及反復(fù)感染等情況,長(zhǎng)期效果及二次間充質(zhì)干細(xì)胞治療欠佳。 

2021年，王福生院士團(tuán)隊(duì)在《國(guó)際肝病學(xué)雜志》發(fā)表的研究結(jié)果（預(yù)印本）顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善了失代償性肝硬化的肝功能及長(zhǎng)期生存率。

王福生院士曾在接受醫(yī)師報(bào)采訪時(shí)表示：

• 對(duì)于嚴(yán)重的肝臟疾病，特別是慢加急性肝衰竭，由于死亡率非常高，除肝移植外，目前尚無有效的治療方法。
• 數(shù)年前，我們?cè)_展應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急性肝衰竭，結(jié)果顯示提高了早、中期患者的生存率，促進(jìn)了部分患者康復(fù)。
• 肝硬化患者，如得到及時(shí)、合理的個(gè)體化治療（包括生物治療），可使患者疾病進(jìn)展得到一定程度的緩解，甚至可能得到逆轉(zhuǎn)。

在本次隨機(jī)對(duì)照研究，共有219例乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者參加，其中對(duì)照組111人，治療組108人。隨訪時(shí)間達(dá)到了75個(gè)月。治療組每間隔4周輸注臍帶干細(xì)胞，共3次。同時(shí)，兩組都接受常規(guī)治療，并接受隨訪。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)干細(xì)胞輸注治療，一方面減輕了患者肝臟炎癥，另一方面改善了肝臟功能。再利用Landmark分析發(fā)現(xiàn)在13個(gè)月至75個(gè)月的隨訪期間，臍帶干細(xì)胞治療組的總生存率明顯高于對(duì)照組。

總之，本次研究和大量相關(guān)研究證實(shí)：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化既是安全且可耐受的，也可以改善代償性肝硬化患者的生存率，有望在臨床上推廣應(yīng)用，成為治療代償性肝硬化的新型治療策略。

2023年，四川省211工程院校電子科技大學(xué)發(fā)表了一篇《多模態(tài)超聲參數(shù)在干細(xì)胞治療肝硬化療效中的初步研究》的文獻(xiàn)綜述。

該綜述表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療能夠改善失代償期肝硬化患者的凝血功能、降低血清肝纖維化指標(biāo)，并改善肝組織炎癥及壞死情況；同時(shí)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)于改善失代償期肝硬化患者肝臟硬度值有一定作用。然而，本研究表明在移植后24周內(nèi)，尚未發(fā)現(xiàn)臍帶間充干細(xì)胞對(duì)于失代償肝硬化患者血流動(dòng)力學(xué)的顯著療效。 

國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療肝臟疾病臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展

截止目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有8個(gè)與肝臟疾病相關(guān)的干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目通過備案，其中一些備案機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始臨床招募。

1、武漢大學(xué)中南醫(yī)院《人UC-MSC治療乙型病毒性肝炎肝硬化失代償期的臨床研究 》

2、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院《人臍帶MSC治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床研究 》

3、武漢大學(xué)人民醫(yī)院《人臍帶源MSC治療乙型病毒性肝炎肝硬化(代償期)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究 》

4、蘭州大學(xué)第一醫(yī)院《臍帶MSC對(duì)乙肝肝硬化失代償期患者肝再生作用的臨床研究》

5、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 《 宮血干細(xì)胞治療肝功能衰竭的臨床研究》

6、 樹蘭(杭州)醫(yī)院《宮血干細(xì)胞治療乙型肝炎后肝硬化失代償期的臨床研究 》

7、海南省人民醫(yī)院《宮血干細(xì)胞治療酒精性肝硬化失代償期的臨床研究 》

8、四川省人民醫(yī)院《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝后終末期肝硬化的單中心、前瞻性臨床研究》 

總結(jié)

隨著再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，人類肝臟再生取得了很大的研究進(jìn)展。相信未來，無論是肝炎還是需要肝移植治療的重癥肝病，都會(huì)迎來更好的治療局面，造福更多的肝病患者。

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