慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、特發性肺纖維化 (IPF) 和急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 等慢性呼吸系統疾病給全球數十億人帶來了健康負擔，并伴隨高昂的醫療支出。傳統療法（支氣管擴張劑和皮質類固醇）可緩解癥狀，但對病情進展無效，因此亟需開發新的療法。新興療法旨在治療這些慢性疾病的潛在機制，既能緩解癥狀，又能有效治療潛在疾病。

慢性肺病的治療方式：從標準療法到（近期干細胞療法的突破）帶來新進展

近日，Journal of Clinical Medicine（臨床醫學雜志）在一篇“慢性肺病治療學的進展：從標準療法到新興突破”的文章中，介紹了治療慢性肺病方法的最新進展，例如針對囊性纖維化突變的基因療法、更精準靶向的先進藥物輸送途徑，并且重點介紹了旨在替換受損肺組織的干細胞療法（2024-2025年的研究進展）[1]。

這些進展有可能改善慢性肺部疾病的預后，但也存在諸多挑戰，包括缺乏可及性、患者選擇不足以及長期安全性等。

慢性呼吸系統疾病對全球健康人群造成經濟負擔

慢性呼吸系統疾病給全球健康帶來了沉重的負擔，不僅表現在死亡率和醫療保健費用方面，還嚴重降低生活質量。

據估計，全球有5.45億患者患有慢性阻塞性肺病 (COPD) ，約有3.39億患者患有哮喘。特發性肺纖維化 (IPF) 尤其具有破壞性，患者的中位生存期僅為2-5年，而急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 占全球重癥監護病房 (ICU) 入院患者的近10%。此外，哮喘患者的預期壽命減少約9年，在美國，COPD 相關費用每年超過500億美元，主要是由于住院治療。

慢性呼吸系統疾病的持續性癥狀與生活影響

除了經濟和死亡率影響之外，慢性肺病的臨床負擔還明顯體現在影響日常生活的持續性癥狀中。COPD、哮喘、特發性肺纖維化 (IPF) 和急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 患者常常會出現反復呼吸困難、慢性咳嗽咳痰和運動耐量降低，所有這些都會限制日常活動并造成心理困擾。對于哮喘患者，無法控制的呼吸困難和頻繁發作往往會導致住院治療和預期壽命縮短。

同樣，對于COPD患者，進行性氣流受限和反復發作會導致致殘性呼吸困難和疲勞，從而降低功能能力。對于特發性肺纖維化 (IPF) 患者，持續性干咳和呼吸困難加重與較差的臨床結果密切相關。總之，這些因素凸顯了對創新的、針對患者分層的治療方法的迫切需求，這些治療方法不僅可以改變疾病進展，還可以減輕癥狀負擔（表1）。

傳統治療局限與創新方向

現有療法已接近生物學極限：長效支氣管擴張劑僅降低26%的COPD發作風險，吸入激素減少約25%哮喘發作。新興生物制劑雖將重度哮喘發作減少50%，但對IPF等纖維化疾病仍處研究階段。環境暴露（如空氣污染）加劇疾病早發與流行，推動技術革新需求。小分子藥物再利用、CRISPR工程細胞療法及AI藥物研發平臺成為優化治療的新方向（圖1）。

長期COVID的疊加挑戰

最近的數據強調了在慢性呼吸系統疾病流行病學中考慮COVID-19后癥狀（長期 COVID）的必要性。超過1/3的COVID-19康復者出現持續三個月以上的癥狀，呼吸困難尤為突出，可能與肺纖維化及微血管損傷相關。

長期COVID可能加重哮喘、COPD等基礎病，增加管理難度。肺部康復與個性化呼吸訓練可部分緩解癥狀，但未來需通過生物標志物識別高風險人群，并針對異質性制定個體化干預策略，以應對這一新興健康威脅。

目前治療慢性呼吸系統疾病的標準療法

藥理學方法的核心地位與局限性：支氣管擴張劑是慢性阻塞性肺病（COPD）治療的基石，β受體激動劑和抗膽堿能藥物通過松弛氣道平滑肌可使用力呼氣量（FEV1）提高約16%。

甲基黃嘌呤類藥物（如茶堿）因成本低仍在資源匱乏地區使用，但其治療窗狹窄限制了安全性。吸入性皮質類固醇（ICS）可減少50%-90%的輕中度哮喘發作，但長期使用可能引發全身性副作用（如腎上腺抑制）。

針對中重度COPD患者，LABA/LAMA/ICS三聯療法通過協同作用改善生存率，但仍無法逆轉疾病進程。此外，吸入器依從性差及長期全身性激素治療帶來的骨質疏松、感染風險等問題，凸顯了現有藥理學策略的瓶頸。

生物制劑的突破與挑戰：單克隆抗體通過靶向IgE、IL-5等通路革新了重癥哮喘治療，但在COPD中療效有限且成本高昂。特發性肺纖維化（IPF）的標準療法仍以吡非尼酮和尼達尼布為主，因多數生物制劑臨床試驗未達終點。

患者對生物制劑的反應差異顯著，部分人群獲益突出而另一些無效，這推動了對預測性生物標志物的探索，以實現精準分層治療。目前，生物制劑的潛力尚未完全釋放，尤其在纖維化疾病領域仍需突破性進展。

非藥物干預的多元化發展：非藥物干預是慢性肺病管理的重要補充。肺康復、氧療及患者教育構成傳統支柱，而新型設備療法（如支氣管熱成形術）通過物理手段改善癥狀和預后，為難治性患者提供新選擇。

這些干預措施強調個體化方案，尤其在控制呼吸困難、提升運動耐量方面作用顯著。隨著技術進步，電療法等創新手段的臨床潛力正在加速驗證，為非藥物治療開辟更廣闊的應用場景。

新興治療慢性呼吸系統疾病的方式

肺上皮是抵御環境損傷的關鍵保護屏障，在損傷后具有顯著的修復和再生能力。上皮祖細胞（如氣道基底干細胞和遠端肺泡祖細胞）通常處于靜止狀態，但在損傷后能夠非常迅速地被激活，并通過譜系限制性分化重建組織完整性。實驗模型和臨床觀察已經分離出某些再生途徑，但持續性化生狀態和纖維化重塑的適應不良修復是慢性損傷的常見結果，例如在慢性阻塞性肺病、肺纖維化和長期COVID-19中。

通過基于干細胞的療法、基因編輯和選擇性調節修復信號通路來刺激肺再生是呼吸醫學領域一個令人興奮的前沿領域，其治療策略可能與藥物和生物療法相結合。

小分子藥物的精準化探索與挑戰：下一代小分子藥物正聚焦于特定炎癥和纖維化通路，旨在提升靶向性與療效。例如，NLRP3炎癥小體抑制劑通過抑制關鍵炎癥信號減輕肺部炎癥，自分泌運動因子抑制劑在臨床前模型中展現抗纖維化潛力，而上皮鈉通道（ENaC）抑制劑可修復慢性肺病中的粘液清除功能。此外，小分子誘導缺氧策略在神經系統疾病模型中的成功為肺部應用提供了新思路。

• 然而，開發這類藥物面臨重大挑戰：需平衡靶點特異性與脫靶風險，且許多臨床前有效的候選分子因難以轉化而折戟。這些問題凸顯了優化藥物設計與驗證體系的迫切性。

單克隆抗體的靶向擴展與局限：單克隆抗體通過精準靶向炎癥介質革新了呼吸疾病治療。雙特異性抗體技術推動抗IL-5、抗IgE藥物顯著減少哮喘發作，抗C5a抗體則在膿毒癥相關ARDS和COVID-19中進入臨床評估，而針對整合素的抗體可能調節IPF中的TGF-β通路。

• 盡管療效顯著，高昂成本與可及性不足限制了廣泛應用。此外，長期使用的免疫原性風險及部分患者應答不足的問題仍未解決。

基因與RNA療法的前沿突破與障礙：基因編輯和RNA技術為呼吸系統疾病提供了根治潛力。CRISPR-Cas9成功修復囊性纖維化的CFTR突變，吸入性脂質納米顆粒遞送系統提升了肺部基因治療的可行性，而RNAi通過沉默病毒或促炎因子（如microRNA-21拮抗劑抑制IPF纖維化）開辟新路徑。基因和RNAi療法的臨床障礙包括成功且安全地遞送至靶細胞、脫靶效應和免疫反應。

• 需要進行長期研究來評估這些療法的持久性和安全性。

間充質干細胞治療慢性呼吸系統疾病的臨床進展（2024-2025年）

根據2024-2025年公開的臨床研究進展，間充質干細胞（MSCs）在慢性呼吸系統疾病治療中展現出顯著突破，尤其在慢阻肺、哮喘和肺纖維化領域取得重要成果。

一、慢阻肺治療：從機制探索到臨床轉化

P63陽性肺前體細胞的突破性成果：2024年2月，同濟大學左為團隊與鐘南山院士合作的研究中，28例Ⅱ-Ⅳ期慢阻肺患者接受干細胞治療后，肺一氧化碳彌散能力（DLCO）提升18.2%，6分鐘步行距離增加30米以上，且無嚴重不良反應。該成果首次證實肺再生策略的臨床價值，為干細胞治療標準化提供了范例。

脂肪間充質干細胞治療慢阻肺的III期試驗啟動：哈佛大學主導的RESPIRE III期多中心試驗（2025年4月啟動）旨在評估脂肪來源MSCs（AD-MSCs）對中度慢阻肺患者的療效，此前I/II期數據顯示其肺功能改善顯著優于傳統療法。這項III期隨機多中心試驗旨在評估一種可能改善肺功能的替代療法。

吉美瑞生細胞治療落地海南：首例干細胞治療慢阻肺病患者順利完成2025年3月24日，吉美瑞生再生醫學集團（以下簡稱“吉美瑞生”）在海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區成功啟動了氣道基底層干細胞治療慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）項目，并完成了首例患者的細胞回輸治療。

同一時期，中國海南博鰲樂城發布干細胞治療定價體系（如慢阻肺單次療法15萬元），并建立準入標準，推動臨床應用規范化。

慢性呼吸領域新進展：源品生物科研項目再獲IND批準

2025年4月24日，國家藥品監督管理局正式批準源品生物自主研發的1類生物制品——“人羊膜間充質干細胞注射液”臨床試驗（IND），適應癥為慢性阻塞性肺疾病（COPD）。這是繼該產品在中重度急性呼吸窘迫綜合征領域取得臨床批件后，在呼吸系統疾病治療領域的又一里程碑突破，為國內超1億慢阻肺患者點燃生命新希望。

個性化治療新方向：土耳其馬爾馬拉大學研究發現，針對慢阻肺不同表型（如慢性支氣管炎型），MSCs可顯著降低T細胞凋亡率并提升淋巴細胞活力，提示基于病理特征的個體化方案將成為未來趨勢。

二、哮喘治療：從臨床試驗到真實世界應用

2025年，世界干細胞雜志發表了一篇“Asthma and stem cell therapy”（干細胞治療哮喘）的文章。

文章指出迄今為止，臨床試驗數據庫中已注冊了四項采用SC療法治療哮喘的早期臨床研究，其中三項為1期試驗 ( http://clinicaltrials.gov )（表2）。值得注意的是，其中兩項試驗中臍帶MSC是主要使用的 MSC類型，而四項試驗中的三項正在評估的同種異體MSC表現出強大的免疫調節特性。

正如預期的那樣，MSC主要通過靜脈途徑給藥（兩項試驗），而一項試驗采用了鼻內給藥。值得注意的是，這些研究并非旨在排除治療的潛在不良反應，包括不受控制的MSC增殖、血管內給藥后發生的血管阻塞以及注射MSC的異常分化。盡管如此，在MSC用于哮喘治療和其他臨床應用之前，必須在動物模型上優化MSC的劑量、劑型、給藥途徑、頻率和適應癥。

基于這些發現，目前正在進行人體臨床試驗，以評估SC作為哮喘和其他疾病治療的安全性和有效性。

三、肺纖維化治療：自體干細胞的創新應用

2025年3月，以中國同濟大學醫學院上海市東方醫院（以下簡稱我們）為牽頭的機構進行了一項自體P63+肺祖細胞移植治療特發性肺纖維化：1期臨床試驗。該臨床試驗結果發表在期刊雜志《Stem Cells and Regenerative Medicine》上。

結果顯示：肺容量（FVC）和小氣道功能指標（FEF75、FEF50）顯著改善；高分辨率CT顯示纖維化區域縮小，肺容積增加；患者呼吸困難緩解，運動耐力提升。該研究首次驗證了自體基底干細胞在重度纖維化中的修復潛力。

這項重要研究描述了首次在患有特發性肺纖維化的患者身上進行自體p63+干細胞治療的人體試驗，這是一種致命疾病，目前尚無有效治療方法。臨床研究結果提供了令人信服的證據，表明P63+祖細胞療法可以安全地用于ILD患者，值得進入第2階段。

四、間質性肺病：全球首例干細胞治療間質性肺病臨床試驗成功！

2025年5月，據合肥晚報、澎湃新聞等多家權威媒體報道，上海市第六人民醫院呼吸與危重癥醫學科任濤教授團隊，成功完成了全球首款“誘導多能干細胞（iPSC）衍生的基因修飾間充質干細胞注射液”用于治療間質性肺病患者的臨床輸注。

首例受試者為53歲女性。4月29日，研究團隊順利完成了NCR101干細胞的靜脈輸注。令人欣慰的是，患者術后狀態良好，未見任何不良反應。

未來創新治療慢性呼吸系統疾病的方向

個體化治療與精準器械革新：未來呼吸系統疾病治療將深度整合精準醫療技術，例如搭載AI算法與傳感器的智能吸入器，可實時監測患者肺功能并動態調整藥物劑量，從而在癥狀惡化時優化支氣管擴張效果、降低急性發作風險。

與此同時，靶向生物制劑和基因療法將基于生物標志物譜實現個體化給藥，精準匹配患者病理特征，在提升療效的同時減少副作用，全面改善生活質量。

數字健康驅動的主動管理模式：人工智能與遠程醫療的融合將重塑疾病管理范式。通過分析電子健康檔案、可穿戴設備及影像數據，AI預測算法可提前預警病情惡化趨勢，指導醫生實施早期干預。這種主動管理模式不僅能減少急診與住院需求，還可增強患者對自身病情的掌控力，推動治療從被動響應向預防性管理轉型。

非藥物干預的協同整合：支氣管熱成形術等非藥物療法通過調控氣道神經活性與結構重塑，成為藥物方案的重要補充。此類設備療法針對氣道高反應性的深層機制，與個體化藥物治療結合后，可在癥狀控制、功能恢復等方面實現疊加獲益，為制定多維度的綜合管理策略提供新路徑。

成本效益與公平可及性探索：創新療法的推廣需兼顧臨床價值與現實可行性。未來研究需聚焦成本效益評估及實施路徑優化，尤其在資源有限地區需建立公平的報銷政策與標準化臨床指南，確保前沿技術惠及所有患者。

通過平衡療效、可及性與經濟負擔，醫療系統可最大化減輕患者癥狀負擔并提升整體治療公平性。

總結與展望

慢性肺部疾病的治療已從傳統“一刀切”模式邁向精準化、分層的個體醫療時代。以支氣管擴張劑和ICS為基礎的標準化療法仍是輕中度患者的基石，而生物標志物驅動的靶向治療（如抗IL-5生物制劑）及聯合用藥策略（LABA/LAMA/ICS三聯療法）顯著改善了重癥患者的預后。

然而，對于難治性病例或存在結構性肺損傷的患者，干細胞療法的突破性進展為疾病修飾提供了全新可能——間充質干細胞通過抗炎、免疫調節與組織再生三重機制，或將成為逆轉肺功能衰退的關鍵。

臨床實踐中，結合生物標志物分層、數字健康工具的預測能力及階梯式治療策略，可動態優化方案，平衡療效與安全性。未來，干細胞療法與人工智能、基因編輯等技術的深度融合，有望進一步突破治療瓶頸，實現從“控制癥狀”到“修復損傷”的跨越，最終重塑慢性肺病的管理范式。

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參考資料：[1]Brewer KD, Santo NV, Samanta A, Nag R, Trotsyuk AA, Rajadas J. Advances in Therapeutics for Chronic Lung Diseases: From Standard Therapies to Emerging Breakthroughs. J Clin Med. 2025 Apr 30;14(9):3118. doi: 10.3390/jcm14093118. PMID: 40364149; PMCID: PMC12072883.