肝硬化(liver cirrhosis，LC)是一種常見的慢性肝病，我國是全球肝硬化發(fā)病率、死亡率最高的國家。表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性壞死、纖維組織彌漫性增生、再生結(jié)節(jié)形成等，最終使肝臟逐漸變形、變硬。晚期常出現(xiàn)上消化道出血、繼發(fā)感染、腹水、癌變等并發(fā)癥。

肝硬化是各種肝臟疾病的晚期階段，近年其發(fā)病率和病死率逐漸升高。肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等，這些因素均可導(dǎo)致正常肝細(xì)胞壞死和肝星狀細(xì)胞活化，進(jìn)而造成肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積和肝臟結(jié)構(gòu)破壞。

除肝移植外，目前仍缺乏有效的終末期肝硬化治療方法，因此在肝硬化早期階段進(jìn)行有效抗纖維化治療顯得尤為重要。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，以干細(xì)胞移植為主的肝移植替代治療已成為最具潛力的肝硬化治療手段。由于干細(xì)胞在體內(nèi)可通過分化為肝細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡等途徑促進(jìn)肝損傷修復(fù)；因此，未來干細(xì)胞移植有望成為延長肝硬化患者生存率的有效方法。

近十年干細(xì)胞治療肝硬化的臨床成果展示

近年來，基于干細(xì)胞移植技術(shù)治療肝硬化成為新的研究熱點(diǎn)，國內(nèi)外學(xué)者對此開展了一系列基礎(chǔ)及臨床研究，并取得了一定成果，為肝硬化的治療提供了新的選擇。本文就近十年干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

干細(xì)胞治療肝硬化的主要事件

2005年，德國學(xué)者首次將干細(xì)胞用于肝病治療，證實(shí)干細(xì)胞可以促進(jìn)肝臟再生。隨后，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量干細(xì)胞移植治療肝臟疾病的臨床探索研究。

2014年，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會干細(xì)胞工程學(xué)組發(fā)布了我國第1個干細(xì)胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化的專家共識。共識發(fā)布以來，干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床證據(jù)不斷積累。

2021年，華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會干細(xì)胞工程學(xué)組再次發(fā)布了《干細(xì)胞移植規(guī)范化治療肝硬化失代償?shù)膶＜夜沧R（2021）》。

近十年干細(xì)胞治療肝硬化臨床案例研究進(jìn)展

2013年，天津醫(yī)藥期刊發(fā)表了一篇臍帶血干細(xì)胞移植治療非肝炎后肝硬化的臨床研究^[1]。

目的：探討臍帶血干細(xì)胞經(jīng)肝動脈灌注移植治療非肝炎后肝硬化的臨床療效。

方法：12例非肝炎后肝硬化失代償期患者,經(jīng)肝動脈灌注人臍帶血干細(xì)胞懸液10～15mL，術(shù)前1周，術(shù)后1周、1個月及3個月觀察丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、纖維蛋白原(FIB)水平變化，同時觀察臨床癥狀及體征的改善情況。

結(jié)果：臍帶血干細(xì)胞經(jīng)肝動脈灌注移植治療非肝炎后肝硬化安全可靠，近期療效顯著。

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2014年，中國全科醫(yī)學(xué)在中國知網(wǎng)發(fā)表了一篇臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床療效觀察的論文^[2]。

目的：探討臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床療效。

方法：選擇2009年8月—2011年2月在鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院就診的失代償期肝硬化患者46例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組24例，對照組22例。對照組患者給予常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療。觀察兩組患者治療前，治療1、2、4、8\12周時血漿清蛋白、前清蛋白、總膽紅素水平變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況，并于治療前、治療12周時對治療組患者進(jìn)行SF-36量表(中文版)評分。

結(jié)果：臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化安全有效，能有效改善患者肝功能和生活質(zhì)量，延緩其病程進(jìn)展。 

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2015年，中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志(電子版)發(fā)表了一篇干細(xì)胞移植治療肝硬化的臨床研究的論文^[3]。

目的：觀察外周血干細(xì)胞及臍帶血干細(xì)胞移植治療肝硬化的臨床療效。

方法：選取2009年8月至2010年6月期間在成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科行干細(xì)胞治療的失代償期肝硬化患者34例，對患者進(jìn)行自身對照的臨床研究，外周血干細(xì)胞移植14例，臍帶血干細(xì)胞移植20例，并比較兩種干細(xì)胞治療肝硬化的療效。將干細(xì)胞通過肝動脈途徑植入患者肝臟內(nèi)，于移植后2周、4周、8周進(jìn)行肝功能、凝血指標(biāo)檢測，并于4周及8周行腹部B超及胃鏡檢查，觀察患者移植后不同時間癥狀改善情況及術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。對移植術(shù)后生化指標(biāo)的改變，采用非參數(shù)Firedman檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié)論：干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化是一種安全、有效的方法，尤其是在提高白蛋白水平及改善凝血功能方面有很好的療效，可作為肝移植治療的過渡或補(bǔ)充治療。

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2016年，安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)報(bào)道了一篇臍血干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的療效及安全性評價(jià)的臨床研究綜述^[4]。

目的：觀察臍血干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的療效及安全性。

方法：收集失代償期肝硬化患者80例，其中50例患者自愿選擇臍血干細(xì)胞移植作為觀察組，在內(nèi)科保守治療基礎(chǔ)上給予臍血干細(xì)胞移植治療；30例患者選擇內(nèi)科保守治療作為對照組。隨訪觀察監(jiān)測兩組患者的一般情況、臨床癥狀以及肝功能、凝血功能、甲胎蛋白等指標(biāo)。對比分析兩組患者治療后1、6、12個月的療效。

結(jié)果：1治療12個月后,觀察組76%(38/50)患者治療后精神狀態(tài)、乏力、食欲等相關(guān)臨床癥狀及黃疸、腹水等體征有所改善；對照組40%(12/30)患者經(jīng)治療后上述癥狀及體征有所改善；2觀察組在治療后1、6、12個月時肝功能各項(xiàng)指標(biāo)[白蛋白(ALB)、白蛋白/球蛋白(A/G)、總膽紅素(TBil)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)]、凝血酶原活動度(PTA)與治療前比較逐漸好轉(zhuǎn)(P<0.05)。

結(jié)論：臍血干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化療效明顯、安全性好,并且優(yōu)于內(nèi)科保守治療。 

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2017年，實(shí)用肝臟病雜志刊發(fā)了一篇人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化臨床觀察的文章^[5]。

目的：觀察人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化患者的安全性及對肝功能的改善作用。

方法：選擇失代償期酒精性肝硬化患者80例,隨機(jī)分為治療組40例和對照組40例。對照組行護(hù)肝治療,治療組在此基礎(chǔ)上經(jīng)股動脈插管至肝固有動脈,注入臍帶血單個核細(xì)胞1⁵×107治療。

結(jié)論：人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化患者可以改善肝臟的合成功能，安全性好。

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2018年，一項(xiàng)來自解放軍第105醫(yī)院感染科臨床研究表明：多次接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療可改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，安全性可行^[6]。

在60例乙型肝炎肝硬化患者中，接受單次HUC-MSCs肝內(nèi)移植治療2例，接受多次細(xì)胞移植治療20例，另20例對照組接受常規(guī)內(nèi)科治療。在隨訪12個月和24個月后，三組肝功能指標(biāo)變化的比較：單次移植組血清ALB水平顯著高于對照組；在隨訪36個月結(jié)束時，多次移植組血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh評分與單次移植組和對照組相比，均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在隨訪36個月結(jié)束時，多次接受細(xì)胞移植患者肝臟最大平掃面積較對照組顯著增大，脾臟長度和厚度較對照組顯著縮小。

在肝內(nèi)移植后，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可直接到達(dá)受損的肝損傷部位，一方面可分化成新的肝臟功能細(xì)胞，或還能“催醒”自身肝臟細(xì)胞；另一方面，通過臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的各種細(xì)胞因子，修復(fù)和營養(yǎng)受損的干細(xì)胞。

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2019年，中國知網(wǎng)在刊發(fā)了一篇新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行了一項(xiàng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療終末期肝硬化的臨床療效觀察的論文^[7]。

目的：通過對比分析,初步研究終末期肝硬化患者通過臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療后的臨床療效及安全性。

方法：選擇2014年至2016年在本院治療,并經(jīng)臨床診斷為肝硬化終末期(CTP B和C級)患者70例,隨機(jī)分為2組,各35例。1組為為對照組,進(jìn)行常規(guī)藥物治療。1組為干預(yù)組,除常規(guī)藥物治療外,同時經(jīng)肝動脈介入移植臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞;分別于治療前及治療后1、2、4、8、12周對兩組患者的血清谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、血氨(AMON)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)水平、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(Fbg)水平的變化情況，臨床癥狀改善情況及不良反應(yīng)進(jìn)行隨訪，并對比分析。

結(jié)果：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療終末期肝硬化能夠改善患者的肝功能指標(biāo)及凝血指標(biāo)，改善患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，并且具有一定的安全性。 

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2020年，中國肝臟雜志刊發(fā)了一篇臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期肝硬化12例臨床療效觀察的文章^[8]。

目的：探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在失代償期肝硬化治療方面的療效。

方法：采用貼壁法分離培養(yǎng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞,靜脈輸注移植入12例乙型肝炎失代償期肝硬化患者體內(nèi),觀察臨床癥狀,檢測肝功能指標(biāo)(ALT、AST、總膽紅素、白蛋白、膽堿酯酶)的變化。

結(jié)果：治療后12周,試驗(yàn)組肝功能指標(biāo)評估改善顯著高于對照組(P<0.05)，其中白蛋白指標(biāo)改善尤為明顯(治療前。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植安全可行，并能夠有效改善肝硬化患者臨床癥狀，對肝組織功能具有良好的修復(fù)作用。

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2021年，國內(nèi)王福生院士的最新研究結(jié)果顯示，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善失代償性肝硬化的肝功能及長期生存率。相關(guān)研究結(jié)果（預(yù)印本）在國際肝病學(xué)雜志（Hepatology International）審議中^[9]。

共有219例患者納入研究，其中108名患者接受干細(xì)胞治療，111名患者作為對照組，并進(jìn)行了長達(dá)75個月的隨訪。結(jié)果顯示，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以減輕肝素的氨基轉(zhuǎn)移，明顯改善肝臟功能，并且干細(xì)胞治療組的總體生存率高于對照組。這一研究給間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的安全性和有效性提供了新的證據(jù)。

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2022年，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)及肝內(nèi)科申報(bào)的 “一項(xiàng)評價(jià)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期肝硬化的有效性和安全性的前瞻性臨床對照研究”通過國家衛(wèi)健委及國家藥監(jiān)局審查并獲得備案^[10]。此前，國內(nèi)已經(jīng)有多個干細(xì)胞治療的備案項(xiàng)目：

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2023年，武漢大學(xué)人民醫(yī)院江應(yīng)安教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心石磊教授等研究者合作，對13項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化、慢性肝衰竭急性發(fā)作（ACLF）的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析^[11]。

結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療安全，并且可以改善終末期肝病患者的肝功能和生存率。

薈萃分析干細(xì)胞治療肝硬化安全有效

這項(xiàng)薈萃分析對過去10年內(nèi)的13項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了綜合評估，涉及854名患者。這些研究主要關(guān)注了MSC治療對肝功能的影響，同時評估了骨髓和臍帶來源的MSC對逆轉(zhuǎn)肝硬化或拯救急慢性肝衰竭患者的效果。

研究結(jié)果顯示，MSC治療能夠顯著改善患者的肝功能參數(shù)，如MELD評分、TB水平和ALB水平。與常規(guī)治療相比，這意味著MSC治療可以有效地恢復(fù)肝臟的正常功能，從而提高患者的生活質(zhì)量。

此外，干細(xì)胞治療還能顯著提高肝硬化和ACLF患者的生存率。這一發(fā)現(xiàn)對于那些無法接受肝移植或其他傳統(tǒng)治療的患者來說，無疑帶來了新的希望。

更進(jìn)一步的亞組分析顯示，相比肝硬化患者，ACLF患者在多數(shù)時間點(diǎn)上從MSC治療中受益更多。本研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能為ACLF的治療提供另一種潛在的選擇。

值得注意的是，這些研究中并沒有報(bào)告間充質(zhì)干細(xì)胞治療引發(fā)的任何嚴(yán)重副作用或不良事件。這進(jìn)一步證實(shí)了MSC治療的安全性，使其成為一個可靠的治療選擇。

結(jié)論：總的來說，這項(xiàng)薈萃分析為干細(xì)胞治療肝病提供了有力的證據(jù)，顯示其在改善肝功能和提高生存率方面的潛在益處。

隨著全球范圍內(nèi)臨床研究深入開展，干細(xì)胞療法將在肝病干預(yù)中發(fā)揮愈發(fā)重要的作用，希望未來間充質(zhì)干細(xì)胞治療能夠成為肝病治療的新方向，改善我國肝病防治現(xiàn)狀。

參考資料：

[1]楊彥林,王樹平,王麗華等.臍帶血干細(xì)胞移植治療非肝炎后肝硬化的臨床研究[J].天津醫(yī)藥,2013,41(01):67-68.

[2]公建莊,杜晨旭,陳雅寧等.臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床療效觀察[J].中國全科醫(yī)學(xué),2014,17(20):2392-2395.

[3]賀莉,喬麗娟,曾維政等.干細(xì)胞移植治療肝硬化的臨床研究[J].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志(電子版),2015,5(01):41-45.

[4]周詩君,葉英,李家斌.臍血干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的療效及安全性評價(jià)[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,51(07):1035-1038.DOI:10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2016.07.026.

[5]周新人,王方,云升皓等.人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化臨床觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志,2017,20(02):232-233.

[6]張駿飛,宋海燕,陳曦等.多次人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床研究[J].實(shí)用肝臟病雜志,2018,21(05):693-696.

[7]趙小麗. 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療終末期肝硬化的臨床療效觀察[D].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,2019.DOI:10.27434/d.cnki.gxxyc.2019.000352.

[8]薛超,馬文娜,孫慶文等.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期肝硬化12例臨床療效觀察[J].肝臟,2020,25(01):66-68.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2020.01.024.

[9]Mesenchymal Stem Cell Therapy in Decompensated Liver Cirrhosis: A Long-Term Follow-up Analysis of the Randomized Controlled Clinical Trial，https://www.researchsquare.com/article/rs-293044/v1

[10]DOI：10.1186/s13287-023-03494-2

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