骨關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis, OA) 是成年人關(guān)節(jié)炎中常見(jiàn)的類型，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙的主要原因，也是導(dǎo)致殘疾的第四大原因。

OA最常見(jiàn)于膝關(guān)節(jié)，以進(jìn)行性軟骨退化、軟骨下骨增生、骨贅形成、半月板退變、韌帶鈣化和滑膜增生等為特征。美國(guó)約有3200萬(wàn)人、全球超過(guò)2.4億人患有OA。預(yù)計(jì)到2032年，45歲以上人群中約30%患有OA。

盤點(diǎn)：2020~2023年干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究進(jìn)展

骨關(guān)節(jié)炎的治療方法包括早期的非手術(shù)治療和后期的關(guān)節(jié)置換。非手術(shù)治療包括控制體重、運(yùn)動(dòng)療法、物理治療、藥物治療等，以減輕疼痛、控制癥狀為主要目的，但治療效果有限，不能阻止疾病的進(jìn)展，最終會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙甚至殘疾。

目前，尚缺乏有效手段來(lái)干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和/或阻止骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。干細(xì)胞具有沿著不同譜系分化的能力，能緩解疼痛，促進(jìn)軟骨恢復(fù)，改善關(guān)節(jié)功能。

2001年至2021年科學(xué)核心收藏網(wǎng) (Web of Science Core Collection) 的出版物中顯示干細(xì)胞被廣泛用于OA研究，其中軟骨修復(fù)和旁分泌功能是目前干細(xì)胞機(jī)制的研究熱點(diǎn)， 而且干細(xì)胞治療已經(jīng)從基礎(chǔ)研究逐步推進(jìn)到臨床應(yīng)用階段。異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSCs) 被證實(shí)為克羅恩病伴肛瘺的安全且有效的臨床治療手段。目前有關(guān)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的研究大多側(cè)重于軟骨修復(fù)機(jī)制，而對(duì)鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究相對(duì)較少。

本文將重點(diǎn)闡述干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制，尤其是鎮(zhèn)痛機(jī)制的進(jìn)展，同時(shí)對(duì)2020年以來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的以及2020-2023年干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的最新進(jìn)展進(jìn)行評(píng)述。以為未來(lái)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)與臨床研究提供參考資料[1]。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制

分化為軟骨：MSCs可以從軟骨下骨遷移到受損部位，并分化為軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞來(lái)修復(fù)軟骨和軟骨下骨組織。與軟骨細(xì)胞共培養(yǎng)后， MSCs顯著提高軟骨細(xì)胞標(biāo)記基因aggrecan、sox-9和col-2的mRNA表達(dá)水平，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和抑制軟骨細(xì)胞凋亡。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β (TGF-β) 通過(guò)ERK/JNK信號(hào)通路調(diào)節(jié)維生素D的功能，繼而促進(jìn)MSCs的細(xì)胞增殖和遷移，最終影響軟骨細(xì)胞分化。

旁分泌：MSCs參與組織修復(fù)的主要方式是旁分泌，通過(guò)分泌外泌體、釋放多種具有不同特性 的營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)減少組織損傷和促進(jìn)組織修復(fù)。

抗炎和免疫調(diào)節(jié)：降低趨化因子和炎癥因子的濃度。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs) 治療后兔血清MMP-3、 MMP-13、白介素-6 (interleukin, IL-6)、IL-8水平較治 療前明顯下降；臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨和滑膜具有保護(hù)作用，這與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。

“歸巢”調(diào)節(jié)：間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)優(yōu)先聚集在組織損傷和炎癥部位。在治療骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞能靶向傳遞到受損的關(guān)節(jié)軟骨，抑制免疫介導(dǎo)的軟骨破壞， 并通過(guò)軟骨分化和內(nèi)在殘余修復(fù)的旁分泌刺激促進(jìn)軟骨修復(fù)。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛的機(jī)制

疼痛是一種主觀感受，動(dòng)物的OA疼痛感受只能通過(guò)行為學(xué)的觀察、疼痛相關(guān)通路的檢測(cè)來(lái)評(píng)估， 因此動(dòng)物OA疼痛模型的參考作用有限。干細(xì)胞緩解OA疼痛的研究相對(duì)較少，主要聚焦于抗炎作用。

抑制炎癥，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)：間充質(zhì)干細(xì)胞具有特定的免疫調(diào)節(jié)特性和抗炎功能， 產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)和抗炎的物質(zhì)，能夠下調(diào)免疫炎癥過(guò)程并促進(jìn)組織再生，緩解大鼠關(guān)節(jié)炎的炎癥。可能有三種方式來(lái)適應(yīng)免疫系統(tǒng)。

• ①間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)抑制成熟樹(shù)突狀細(xì)胞的發(fā)育、抑制IL-2誘導(dǎo)的NK細(xì)胞增殖和降低NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性來(lái)控制先天免疫。
• ②間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和減緩T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)育來(lái)調(diào)節(jié)獲得性免疫。
• ③間充質(zhì)干細(xì)胞可以將巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞從炎癥 (M1) 表型轉(zhuǎn)換為抗炎 (M2) 表型。
• ④保護(hù)神經(jīng)元：間充質(zhì)干細(xì)胞可產(chǎn)生GDNF，抑制神經(jīng)炎癥，緩解去神經(jīng)痛，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮保護(hù)作用。通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌或自身分泌營(yíng)養(yǎng)因子（如TGF-β1、血管生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等），促進(jìn)受損神經(jīng)纖維修復(fù)，改善炎癥微環(huán)境。

間充質(zhì)干細(xì)胞的“歸巢” ：間充質(zhì)干細(xì)胞遷移到損傷部位發(fā)揮其對(duì)NP的鎮(zhèn)痛作用。在樹(shù)脂毒素介導(dǎo)的NP小鼠模型中， BM-MSCs移植可定向遷移至脊髓背角，通過(guò)減輕小膠質(zhì)細(xì)胞活化和激活p38MAPK通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。MSCs遷移機(jī)制的深入研究可能是提高OA鎮(zhèn)痛療效率的新靶點(diǎn)。

阿片類受體：CXCL1-CXCR2信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的中樞μ阿片受體的激活在BM-MSC緩解痛覺(jué)過(guò)敏中起著重要作用。

分泌細(xì)胞外囊泡抑制疼痛：BM-MSCs可間接通過(guò)釋放囊泡發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。膠原酶誘導(dǎo)的OA小鼠模型中，關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs和MSCs分泌組 (secretome) 產(chǎn)生了類似的結(jié)果，均可早期減輕OA疼痛和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物試驗(yàn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，干細(xì)胞有利于緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛、 修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨和半月板損傷防止軟骨降解、恢復(fù)軟骨細(xì)胞增殖和抑制炎癥反應(yīng)（見(jiàn)表1）。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究

臨床研究表明，干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎有利于緩解關(guān)節(jié)疼痛、修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨和半月板損傷、改善生活質(zhì)量（見(jiàn)表2）。MSCs用于膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛管理尚未廣泛應(yīng)用于臨床，仍處于基礎(chǔ)研究階段，未來(lái)可作為新向標(biāo)予以深入研究。

2020-2023期間干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)

2021年，韓國(guó)仁川天主教關(guān)東大學(xué)醫(yī)學(xué)院國(guó)際圣瑪麗醫(yī)院干細(xì)胞治療中心在《國(guó)際分子科學(xué)雜志》發(fā)表了一篇《干細(xì)胞治療膝關(guān)節(jié)退行性骨關(guān)節(jié)炎的方法分類：綜述》的文章[2]。

本研究的目的是通過(guò)對(duì)當(dāng)前的治療方法進(jìn)行分類，提高未來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的一致性。

對(duì)27項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用的治療方法進(jìn)行了檢查和審查。

治療方法可分為七類：細(xì)胞供體、細(xì)胞來(lái)源、細(xì)胞制備、遞送方法、病變準(zhǔn)備、伴隨程序和評(píng)估。根據(jù)這些程序，為每個(gè)子類別分配了分類代碼。干細(xì)胞供體又分為自體和異體，干細(xì)胞來(lái)源包括骨髓、脂肪組織、外周血、滑膜、胎盤和臍帶。MSC通過(guò)細(xì)胞擴(kuò)增或分離過(guò)程制備。使用基質(zhì)將它們附著在軟骨缺損處或在關(guān)節(jié)鏡觀察下注射到關(guān)節(jié)中。病變準(zhǔn)備類別分為三個(gè)子類別：軟骨成形術(shù)、微骨折和軟骨下鉆孔。伴隨手術(shù)類別描述了輔助手術(shù)，例如脛骨高位截骨術(shù)。

研究發(fā)現(xiàn)研究提出的分類系統(tǒng)有望促進(jìn)退行性骨關(guān)節(jié)炎的間充質(zhì)干細(xì)胞療法臨床結(jié)果的有效比較和驗(yàn)證。此外，如果累積每個(gè)類別的臨床結(jié)果分析，就可以找到有效干細(xì)胞治療方法的最佳組合。

2022年7月，韓國(guó)首爾江東慶熙大學(xué)醫(yī)院發(fā)表在《Stems Cells Translational Medcine》的5年隨訪研究證實(shí)，通過(guò)向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞可安全有效治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的膝骨關(guān)節(jié)炎患者在注射后6個(gè)月直至隨訪結(jié)束時(shí)，膝骨關(guān)節(jié)疼痛程度更輕且膝骨關(guān)節(jié)功能狀態(tài)更好。

該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組患者相比，經(jīng)過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的膝骨關(guān)節(jié)炎患者在注射后6個(gè)月直至隨訪結(jié)束時(shí)，膝骨關(guān)節(jié)疼痛程度更輕且膝骨關(guān)節(jié)功能狀態(tài)更好。通過(guò)磁共振對(duì)這些患者的膝關(guān)節(jié)進(jìn)行掃描后也發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞顯著延緩了骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展，治療組患者的軟骨損傷在隨訪期間內(nèi)無(wú)顯著惡化。

2023年，西比曼生物正式宣布：異體人源脂肪間充質(zhì)祖細(xì)胞注射液AlloJoin?III期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)。已完成的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的多中心II期臨床試驗(yàn)結(jié)果（96周隨訪）初步表明，AlloJion?在治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面具有比較良好的安全性和有效性。AlloJion?采用膝關(guān)節(jié)注射的給藥方式。

這是中國(guó)第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的針對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的干細(xì)胞藥物，有望將來(lái)填補(bǔ)中國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)品治療膝骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的空白。

全球干細(xì)胞研究治療骨關(guān)節(jié)炎現(xiàn)狀

截至2023年10月26日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究項(xiàng)目達(dá)到了152余項(xiàng)，其中一部分已經(jīng)完成了臨床試驗(yàn)，以及安全性和有效性的初步評(píng)價(jià)。東亞、西歐、中東和美國(guó)是干細(xì)胞臨床治療研究的主要地區(qū)。

國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展：干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)品

截止2023年4月，國(guó)內(nèi)有8款治療膝骨關(guān)節(jié)和半月板損傷的干細(xì)胞新藥獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)。根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)的公示信息，共有7個(gè)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)和半月板損傷臨床研究備案項(xiàng)目。

總結(jié)

干細(xì)胞具有分化和自我更新的能力，通過(guò)分化為軟骨、旁分泌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)、“歸巢”等機(jī)制修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，通過(guò)抑制炎癥和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、歸巢、調(diào)節(jié)阿片類受體、分泌細(xì)胞外囊泡等方式來(lái)緩解疼痛。更深入的研究干細(xì)胞的歸巢調(diào)節(jié)和干細(xì)胞來(lái)源外泌體的分子機(jī)制，將有助于優(yōu)化干細(xì)胞的治療骨關(guān)節(jié)炎的效果。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎有利于改善疼痛和功能評(píng)分，其對(duì)軟骨信號(hào)和MRI形態(tài)學(xué)改善的研究較少，生成軟骨體積的測(cè)量需進(jìn)一步研究。

為了解決臨床轉(zhuǎn)化的有效性和安全性問(wèn)題，干細(xì)胞的來(lái)源、 劑量、注射次數(shù)和佐劑等的優(yōu)化尚需相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)規(guī)范和引領(lǐng)這一領(lǐng)域的研究。

參考資料：

[1]:楊文華,李娟紅. 干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2023,29(8):565-571. DOI:10.3969/j.issn.1006-9852.2023.08.002.

[2]:Lee JS, Shim DW, Kang KY, Chae DS, Lee WS. Method Categorization of Stem Cell Therapy for Degenerative Osteoarthritis of the Knee: A Review. Int J Mol Sci. 2021 Dec 11;22(24):13323. doi: 10.3390/ijms222413323. PMID: 34948119; PMCID: PMC8704290.

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