目錄

• 介紹
• 關(guān)于肺纖維化
• 肺纖維化的原因
• 間質(zhì)性肺纖維化
• 冠狀病毒 (COVID-19) 引起的纖維化
• 肺纖維化的體征和癥狀
• 診斷肺纖維化
• 間質(zhì)性肺病和肺纖維化的傳統(tǒng)和現(xiàn)代療法
• 肺纖維化的干細(xì)胞療法
• 干細(xì)胞治療后的可能結(jié)果是什么？
• 干細(xì)胞治療肺纖維化的安全性

介紹

肺纖維化是一種疾病，其中肺部有疤痕組織的病理形成，因此它們無(wú)法充分發(fā)揮其為身體提供氧氣的功能。這種情況顯著惡化了患者的生活質(zhì)量。

在某些情況下，疾病的進(jìn)展可能導(dǎo)致肺和/或心力衰竭和死亡。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物無(wú)法逆轉(zhuǎn)肺纖維化的病理變化。治療病理學(xué)的替代方法可以包括干細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兊难芯刻匦陨婕巴Ｖ寡装Y過(guò)程以及刺激受損組織恢復(fù)的能力。這篇文章主要闡述干細(xì)胞療法治療肺纖維化的臨床研究進(jìn)展。

關(guān)于肺纖維化

肺纖維化與肺組織因纖維化變性而形成瘢痕有關(guān)。通常由炎癥引起的疤痕組織的生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致肺泡受壓，肺泡無(wú)法再充分發(fā)揮其功能，即確保體內(nèi)氣體交換。肺泡是肺泡，吸入的空氣在其中與血液接觸。纖維化病變可影響肺的一部分或整個(gè)器官，在一個(gè)或兩個(gè)肺中。

肺纖維化或肺纖維化是一種進(jìn)行性疾病，肺組織發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的變化，其并發(fā)癥和后果包括：

1. 慢性呼吸衰竭（身體氧氣不足）。
2. 肺動(dòng)脈高壓（肺動(dòng)脈高壓）。
3. 慢性肺心病等心血管疾病。
4. 肺癌。 
5. 繼發(fā)性呼吸道感染（包括發(fā)展為具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的肺炎）。

肺纖維化的原因

并不總是能夠確定導(dǎo)致肺瘢痕形成的確切原因。過(guò)敏、肺部感染、遺傳因素、輻射、外傷和其他過(guò)程和情況可能會(huì)引起肺部結(jié)締組織的病理性生長(zhǎng)。

當(dāng)無(wú)法確定病理學(xué)的確切原因時(shí)，我們正在談?wù)撎匕l(fā)性肺纖維化 (IPF)。在這種疾病中，環(huán)境暴露、遺傳和其他不明因素的結(jié)合被認(rèn)為是誘發(fā)因素。 

也有證據(jù)表明吸煙（包括現(xiàn)在和過(guò)去），加上沉重的家族史（在高達(dá)20%的患者中提到），起到了一定的作用。當(dāng)至少兩個(gè)或更多主要生物學(xué)家庭成員（父母、兄弟姐妹或孩子）有IPF的臨床表現(xiàn)時(shí)，該疾病被歸類(lèi)為家族性間質(zhì)性肺炎（FIP）。FIP患者的一級(jí)親屬患間質(zhì)性肺病 (ILD) 的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

間質(zhì)性肺纖維化

間質(zhì)性肺病 (ILD)，也稱(chēng)為彌漫性實(shí)質(zhì)性肺病 (DPLD)，是一組病變，包括肺纖維化，其中間質(zhì)（肺的結(jié)締組織）受損。ILD與肺組織的炎癥和瘢痕形成有關(guān)。 

間質(zhì)組織是肺部的結(jié)締組織，是肺泡和血管的支柱。在纖維化中，由于肺部結(jié)締組織過(guò)度生長(zhǎng)，肺泡被壓縮，隨后被結(jié)締組織取代。結(jié)果，肺泡中的氣體交換變得困難，導(dǎo)致缺氧——身體開(kāi)始缺氧。 

與特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 不同，可以可靠地確定ILD的病因。這些原因包括：

• 傳染性病變;
• 自身免疫/結(jié)締組織疾病；
• 遺傳傾向;
• 惡性腫瘤；
• 吸入有害物質(zhì)（汞蒸氣、礦塵等）； 
• 某些藥物（例如，某些抗心律失常藥物、呋喃妥因等）。

冠狀病毒 (COVID-19) 引起的纖維化

冠狀病毒大流行增加了所有肺纖維化病例的數(shù)量。現(xiàn)在眾所周知，肺部瘢痕形成是病毒暴露對(duì)人體最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的后果之一。COVID-19引起的肺纖維化的發(fā)展機(jī)制與不正確的免疫反應(yīng)有關(guān)，這導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，特別是與人工肺通氣相結(jié)合。?

此外，根據(jù)研究人員和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，很明顯，輕度COVID-19感染患者即使在病情好轉(zhuǎn)出院后，也存在發(fā)展為肺纖維化的潛在隱患。

為了防止由冠狀病毒引起的肺纖維化的進(jìn)展，必須盡早開(kāi)始治療這種并發(fā)癥。

肺纖維化的體征和癥狀

肺纖維化的臨床過(guò)程與肺容積減少有關(guān)，這迫使身體適應(yīng)這種負(fù)面后果。代償性變化表現(xiàn)為呼吸急促，這是IPF患者報(bào)告的最常見(jiàn)的初始癥狀。起初，呼吸急促僅在體力活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)，但后來(lái)——在休息時(shí)也會(huì)出現(xiàn)。

IPF患者還面臨干咳、疲勞和無(wú)法解釋的體重減輕等癥狀。

此外，可能會(huì)觀察到潛在結(jié)締組織病 (CTD) 的臨床特征，例如關(guān)節(jié)痛（多個(gè)關(guān)節(jié)疼痛）或干燥癥狀（外分泌腺干燥，尤其是眼睛和嘴巴）。

IPF 的主要外部體征被稱(chēng)為“杵狀指”，這是一種手指或腳趾畸形，其特征是指尖增大。這種癥狀與長(zhǎng)期低血氧水平有關(guān)。

疾病的初始階段通常沒(méi)有任何表現(xiàn)。例如，在有家族性間質(zhì)性肺炎 (FIP) 風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀個(gè)體中，可以診斷性地識(shí)別肺組織中組織學(xué)變化的跡象。

診斷肺纖維化

有觀點(diǎn)認(rèn)為，肺纖維化作為一種??疾病診斷不充分。大多數(shù)情況下，它是在相當(dāng)晚的階段被發(fā)現(xiàn)的。通常，該疾病是通過(guò)胸部高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描 (HRCT) 掃描的異常來(lái)識(shí)別的。

有證據(jù)表明，在評(píng)估疑似IPF患者時(shí)，胸片不如HRCT有用。

支氣管肺泡灌洗 (BAL) 支氣管鏡檢查和經(jīng)支氣管活檢也可用于確定肺組織的狀況。、

此外，各種指標(biāo)（生物標(biāo)志物）的實(shí)驗(yàn)室診斷可以提供關(guān)于身體中發(fā)生的過(guò)程的客觀可測(cè)量數(shù)據(jù)——包括正常的和病理的。在肺纖維化中，這些生物標(biāo)志物有助于診斷疾病、揭示疾病易感性和預(yù)測(cè)特定藥物療效。他們還可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)IPF患者的病程及其預(yù)后。

間質(zhì)性肺病和肺纖維化的傳統(tǒng)和現(xiàn)代療法

雖然肺纖維化可能需要數(shù)年時(shí)間才能發(fā)展，但大多數(shù)患有這種疾病的患者在診斷時(shí)已處于晚期，此時(shí)幾乎無(wú)法采取任何措施來(lái)影響其進(jìn)展。現(xiàn)有的治療旨在維持患者的肺功能和可接受的生活水平。

肺纖維化的常用治療方法是使用腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松），如果效果不佳，則使用硫唑嘌呤和環(huán)磷烷。另外，分配給氧氣用于吸入。最近，藥物吡非尼酮和尼達(dá)尼布已被證明可以減緩IPF進(jìn)展。

然而，肺纖維化是一種進(jìn)行性疾病，并且已知沒(méi)有抗纖維化藥物或治療（除了肺移植）會(huì)影響與這種疾病相關(guān)的低存活率。

治療肺纖維化和ILD的替代方法包括使用干細(xì)胞產(chǎn)品。肺纖維化發(fā)生的病理變化被認(rèn)為是不可逆的，因?yàn)樯眢w愈合疤痕組織的能力很差。然而，當(dāng)我們將治療劑量的干細(xì)胞注入體內(nèi)時(shí)，這通常足以啟動(dòng)再生過(guò)程并減緩肺組織疤痕形成的過(guò)程。這些細(xì)胞可以通過(guò)靜脈滴注（靜脈內(nèi)）或通過(guò)吸入將細(xì)胞靶向輸送到受損區(qū)域。 

肺纖維化的干細(xì)胞療法

基于細(xì)胞的療法被稱(chēng)為現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)療法，它利用身體的自我治療能力。 

注入的干細(xì)胞如何在纖維化中發(fā)揮作用？干細(xì)胞在體內(nèi)“工作”的特殊性在于它們對(duì)受損組織的細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)作出反應(yīng)，并產(chǎn)生細(xì)胞因子（傳遞細(xì)胞間信號(hào)的蛋白質(zhì)分子）作為反應(yīng)，從而刺激新的所需細(xì)胞的形成。

對(duì)同種異體（供體）間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的研究表明，它們可以深入肺損傷部位并促進(jìn)組織再生，減少慢性氣道炎癥并恢復(fù)急性肺損傷中的肺泡液體平衡。

目前，針對(duì)肺部疾病的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

干細(xì)胞治療肺纖維化后的可能結(jié)果是什么？

利用干細(xì)胞靜脈輸注治療肺纖維化，我們可以達(dá)到以下效果：

1. 通過(guò)“鎮(zhèn)定”患者的免疫系統(tǒng)（干細(xì)胞具有抗炎能力）來(lái)減緩或停止疤痕形成過(guò)程。
2. 肺組織的部分再生。
3. 形成新的血管網(wǎng)絡(luò)，有助于組織更新。
4. 減輕病人的癥狀。

根據(jù)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，干細(xì)胞的支氣管內(nèi)輸注增加了生活質(zhì)量指標(biāo)的數(shù)量。在觀察了12個(gè)月的研究參與者中，有86%表現(xiàn)出穩(wěn)定的功能狀態(tài)和身體表現(xiàn)。

因此，基于干細(xì)胞導(dǎo)入的治療的主要作用是減緩疾病的進(jìn)展，穩(wěn)定肺功能并維持患者目前的狀態(tài)。

應(yīng)該記住，每個(gè)患者的改善程度可能不同，因?yàn)樗Q于幾個(gè)因素：對(duì)疾病的忽視、其他病理的存在、患者的年齡和個(gè)體對(duì)干細(xì)胞治療的“反應(yīng)”。

干細(xì)胞治療肺纖維化的安全性

基于成體干細(xì)胞的臨床治療試驗(yàn)表明，這種方法具有可接受的安全性。特別是，據(jù)報(bào)道，在使用72次輸注的整個(gè)研究期間，沒(méi)有報(bào)告可被視為嚴(yán)重或臨床顯著的副作用[19]。

目前正在爭(zhēng)論MSC是否可以分化成成纖維細(xì)胞，鑒于它們共同的中胚層來(lái)源，并加速纖維級(jí)聯(lián)。然而，沒(méi)有臨床前或人體研究證明這種關(guān)系。

正如第一次干細(xì)胞給藥后12個(gè)月進(jìn)行的全身CT掃描所報(bào)告的那樣，沒(méi)有患者出現(xiàn)任何異常組織形成。第一次輸注后24個(gè)月獲得了相同的陽(yáng)性安全結(jié)果。

另一項(xiàng)研究表明，所有患者都對(duì)干細(xì)胞輸注有良好的耐受性，并且沒(méi)有報(bào)告治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件。

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