腦腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、腦血管病、腦外傷等腦疾病是影響人類健康的重大疾病之一，目前尚無有效的治療方法。由于神經(jīng)元再生能力低、神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌不足以及神經(jīng)損傷后缺血缺氧加劇，導(dǎo)致功能神經(jīng)元不可逆丟失和神經(jīng)組織損傷，這種損傷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后難以修復(fù)和再生。
神經(jīng)干細胞（NSC）是一類僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多能干細胞，具有良好的自我更新潛能，能分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，改善細胞微環(huán)境。利用NSC的再生潛能，已開發(fā)出多種治療神經(jīng)退行性疾病的方法。
神經(jīng)干細胞移植能治療哪些腦部疾病？
本綜述就神經(jīng)干細胞的特點、神經(jīng)干細胞在腦疾病治療中的優(yōu)勢和效果以及未來神經(jīng)干細胞移植治療腦疾病需要解決的局限性等進行綜述。
什么是腦部疾病
腦疾病是影響人類健康的重大疾病之一，主要包括腦腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、腦血管病、腦外傷等。以往研究表明，腦損傷修復(fù)再生是一個復(fù)雜過程，具有較高的難度，原因如下：
（1）神經(jīng)細胞，包括神經(jīng)元，是高度分化的終末細胞，再生能力很低；
（2）神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌不足，不能維持局部環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致受損神經(jīng)系統(tǒng)無法修復(fù)；
（3）損傷后，炎癥因子和各種細胞因子分泌上調(diào)，抑制突觸再生，加重缺氧缺血。神經(jīng)再生障礙的主要原因是損傷處瘢痕形成，瘢痕可能作為物理和化學(xué)屏障，抑制神經(jīng)再生，使突觸的延伸和生長失調(diào)。
因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)再生涉及神經(jīng)營養(yǎng)因子的供應(yīng)、軸突的再生、突觸的可塑性、微環(huán)境等多種生理過程，其內(nèi)在機制非常復(fù)雜。
細胞治療是利用神經(jīng)源性或非神經(jīng)源性細胞來替代、修復(fù)或改善受損神經(jīng)系統(tǒng)的功能，主要通過向系統(tǒng)內(nèi)移植細胞來實現(xiàn)。
干細胞移植療法因其在神經(jīng)修復(fù)和組織損傷中的再生能力，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面得到了廣泛的應(yīng)用。
干細胞移植治療腦部疾病的機制相似：改善局部微環(huán)境、促進血管發(fā)育、支持神經(jīng)元再生、減輕炎癥反應(yīng)。
常用的干細胞包括神經(jīng)干細胞 (NSC)、間充質(zhì)干細胞 (MSC)、脂肪間充質(zhì)干細胞和人源臍帶血干細胞，其中NSC已被廣泛應(yīng)用并在腦部疾病治療中具有獨特的優(yōu)勢。
在本綜述中，我們討論了神經(jīng)干細胞在各種神經(jīng)退行性疾病中的作用和生成。本文詳細討論了最近使用不同類型的神經(jīng)干細胞和移植方法的研究，并討論了神經(jīng)干細胞在神經(jīng)退行性疾病中的局限性。
神經(jīng)干細胞的基本特征
在發(fā)育過程中，大腦和脊髓由神經(jīng)管內(nèi)壁的少量NSC生成。這些細胞是未分化細胞，可以分化成不同的細胞。成人大腦的齒狀回 (DG) 的顆粒下區(qū) (SGZ) 和腦室下區(qū) (SVZ) 是神經(jīng)發(fā)生的兩個神經(jīng)發(fā)生區(qū)域 。神經(jīng)發(fā)生區(qū)域，尤其是海馬，通過從神經(jīng)祖細胞中發(fā)育新的神經(jīng)元參與細胞更新。
神經(jīng)干細胞有多種來源。它們可以從腦組織中收集，從體細胞中重新編程，或從胚胎干細胞 (ESC) 和誘導(dǎo)性多能干細胞 (iPSC) 分化。此外，NSC可以分化成譜系特異性細胞，例如神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。它們存在于高度特異性的微環(huán)境中，由細胞和細胞外成分組成，例如室管膜細胞、脈管系統(tǒng)、細胞外基質(zhì)蛋白、可溶性因子、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和周細胞。
- 細胞、轉(zhuǎn)錄因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、細胞因子（如生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素和信號分子）的相互作用在NSC的增殖和分化中起著至關(guān)重要的作用。
神經(jīng)干細胞參與各種生物學(xué)功能，并在生物體的整個生命周期中持續(xù)發(fā)揮作用。細胞內(nèi)和細胞外信號都調(diào)節(jié)NSC的功能特性。Sox2是作為分子開關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子中的主要調(diào)節(jié)因子之一。最近對NSC與血管遷移的關(guān)系進行了研究，結(jié)果表明血管在腦發(fā)育過程中的神經(jīng)元遷移中起著重要作用。此外，NSC可以在受傷后遷移到指定區(qū)域，例如受傷區(qū)域。
利用神經(jīng)干細胞治療腦部疾病的臨床前研究已取得良好結(jié)果，而臨床研究仍在進行中。但無論是動物模型實驗還是體外研究均表明，神經(jīng)干細胞可以被誘導(dǎo)和激活分化為神經(jīng)元，從而替代丟失的神經(jīng)元，改善局部微環(huán)境，促進血管發(fā)育，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，恢復(fù)腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)。
神經(jīng)干細胞移植能治療哪些腦部疾病？
01
神經(jīng)干細胞與阿爾茨海默病
阿爾茨海默病 (AD) 是一種進行性多因素腦部疾病，其特征是淀粉樣蛋白-β (Aβ) 沉積，即不溶性蛋白質(zhì)沉積物或內(nèi)含物、神經(jīng)原纖維纏結(jié)積聚和細胞內(nèi)tau聚集。它是導(dǎo)致癡呆癥的最常見原因，會慢慢破壞記憶力和思維能力。
以Aβ水平為目標一直是阻止、延緩、逆轉(zhuǎn)或治愈AD病理進展的核心策略。盡管人們?yōu)橹斡鶤D癥狀和延緩其進展做出了巨大努力，但可用的治療選擇有限。美國食品和藥物管理局僅批準了四種膽堿酯酶抑制劑（他克林、多奈哌齊、加蘭他敏和利凡斯的明，由于可能存在副作用而很少開處方）和NMDAR拮抗劑（美金剛）。然而，無論是逆轉(zhuǎn)AD病理的藥物設(shè)計，還是針對淀粉樣蛋白或Tau的免疫療法，都不是阿爾茨海默病的最終解決方案。
多項證據(jù)表明，神經(jīng)干細胞在治療神經(jīng)退行性疾病（包括AD、肌萎縮側(cè)索硬化癥和PD）方面取得了成功。
這種神經(jīng)干細胞移植方法具有巨大的治療潛力，可用于治療神經(jīng)退行性疾病，因為它具有自我更新能力，可以分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。
海馬體對于學(xué)習(xí)新記憶至關(guān)重要，通常在AD早期階段受到影響。早期的AD研究已經(jīng)證實海馬神經(jīng)元代謝活動受到干擾。下圖顯示了干細胞治療阿爾茨海默病的作用機制（圖1）。
（1）替代受傷或丟失的細胞；
（2）增強神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、GDNF、FGF等）的分泌；
（3）抗淀粉樣蛋白的產(chǎn)生；
（4）抑制炎癥反應(yīng)；
（5）促進內(nèi)源性細胞的激活；
（6）增強腦內(nèi)神經(jīng)元細胞的代謝活性。
神經(jīng)干細胞移植治療阿爾茨海默病的相關(guān)研究
2023年7月，來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院在《阿爾茨海默病雜志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上發(fā)表了一篇“Neural Stem Cells in the Treatment of Alzheimer’s Disease: Current Status, Challenges, and Future Prospects”的綜述。
該綜述表明，目前尚無有效的策略來減緩AD的進展。進一步了解AD的潛在機制并開發(fā)新的治療方案至關(guān)重要。AD中的神經(jīng)發(fā)生受損，這會導(dǎo)致記憶力缺陷。移植的神經(jīng)干細胞 (NSC) 可以再生退化的膽堿能神經(jīng)元，而來自NSC的新神經(jīng)元可以與鄰近的神經(jīng)元形成突觸連接。理論上，使用NSC替換和恢復(fù)受損的膽堿能神經(jīng)元和大腦連接可能為AD提供新的治療選擇。
2024年3月，來自中國天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院趙嵐團隊在《中國神經(jīng)再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上發(fā)表了題為“Neural stem cells promote neuroplasticity: a promising therapeutic strategy for the treatment of Alzheimer’s disease”的綜述。
該綜述發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)可塑性可在整個生命期存在，且隨著年齡的增長而其能力不斷下降，且在衰老和阿爾茨海默病患者中受損明顯。因此，促進神經(jīng)可塑性可能是緩解阿爾茨海默病的一個有前途的策略。
神經(jīng)干細胞不僅能減輕淀粉樣蛋白β和tau蛋白水平，也能促進突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生以修復(fù)哺乳動物大腦的微環(huán)境，這被認為是改善阿爾茨海默病有巨大潛力的新療法。
02
神經(jīng)干細胞與帕金森病
帕金森病 (PD) 是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，由黑質(zhì)、致密部 (SNc) 和中腦多巴胺能神經(jīng)元的丟失以及含有α-突觸核蛋白的路易體形成而引起，從而導(dǎo)致運動障礙。干細胞方法具有更新細胞和替換受影響細胞的再生潛力，可為包括PD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病提供顯著的治療效果。多項研究報告稱，使用神經(jīng)干細胞方法尋找治療方法并探索疾病機制。
Yang等的研究顯示，神經(jīng)干細胞移植到6-羥基多巴胺損傷的大鼠體內(nèi)后，會遷移到紋狀體并表現(xiàn)出多巴胺能特性。研究表明，單一因子（血小板衍生生長因子 (DGF-AA)、-AB和–BB）在胎兒和成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生的原代干細胞分化中起著作用，它們在體外分化C17.2細胞，這表明C17.2NSC可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育，并可作為移植來源。
Nurr1是一種轉(zhuǎn)錄因子，是誘導(dǎo)中腦區(qū)域DA神經(jīng)元所必需的。然而，后來在另一項獨立研究中，Wagner等人使用了相同的干細胞系C17.2，并證明Nurr1本身無法誘導(dǎo)C17.2細胞分化為多巴胺能神經(jīng)元。而結(jié)合來自局部1型星形膠質(zhì)細胞的其他因子，NSC（C17.2）中Nurr1的過度表達會產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元（圖2）。
多能干細胞直接轉(zhuǎn)化為干細胞，通過過度表達神經(jīng)營養(yǎng)因子，干細胞可以進一步分化為長期存活的神經(jīng)元。Wnt4過度表達可驅(qū)動分化為神經(jīng)元細胞，同時減少神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成。
神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的相關(guān)研究
2024年2月，西安交通大學(xué)紅會醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心在《分子生物學(xué)報告》（Molecular Biology Reports）發(fā)表了一篇“Research progress of neural stem cells as a source of dopaminergic neurons for cell therapy in Parkinson’s disease”(神經(jīng)干細胞作為多巴胺能神經(jīng)元來源用于帕金森病細胞治療的研究進展)文獻綜述。
綜述表明神經(jīng)干細胞 (NSC) 移植是一種可行的治療選擇，因為它具有多能性、自我更新能力和向DA神經(jīng)元的分化能力，可以替代丟失的DA神經(jīng)元并減緩PD中的神經(jīng)退行性過程。
2024年7月，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直、包新杰和神經(jīng)科萬新華團隊聯(lián)合開展的一項“利用人源神經(jīng)干細胞治療帕金森病的I期臨床研究”取得突破性進展。與既往通過腦定向移植的途徑不同，這是全球首次通過鼻粘膜移植神經(jīng)干細胞治療帕金森病，這種無創(chuàng)方式被證明是安全有效的。
研究結(jié)果以原創(chuàng)性論著的形式發(fā)表在中科院一區(qū)雜志《神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)外科和精神病學(xué)雜志》（Journal of Neurology , Neurosurgery&Psychiatry）上。
03
神經(jīng)干細胞與創(chuàng)傷性腦損傷
創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是指腦組織并非由于疾病引起，而是由于外力作用導(dǎo)致腦正常功能紊亂和/或腦組織病理性損傷。TBI病理情況復(fù)雜，包括血腦屏障破壞、大面積神經(jīng)炎癥、軸索損傷及病變。據(jù)估計，全球每年新診斷的TBI患者約有5000-6000萬。
盡管TBI的發(fā)生率較高，但很大一部分分子機制以及認知缺陷和腦損傷的基礎(chǔ)仍然未知。
近年來的研究表明，TBI后SVZ和SGZ內(nèi)神經(jīng)發(fā)生增強。內(nèi)源性NSCs被激活并遷移至神經(jīng)損傷區(qū)域，分化為神經(jīng)膠質(zhì)細胞或少突膠質(zhì)細胞并整合到受損的局部神經(jīng)血管網(wǎng)絡(luò)中，促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌，參與神經(jīng)修復(fù)。因此，激活TBI后內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生以促進傷后功能可能是一種潛在的治療方法。
據(jù)報道，移植分化前的人類內(nèi)源性神經(jīng)干細胞 (ENSC) 可增加病變區(qū)域的血管生成和神經(jīng)元存活率，減少星形膠質(zhì)增生，從而改善運動功能。此外，研究人員還表明，在損傷后立即將胚胎皮質(zhì)神經(jīng)元移植到成人皮質(zhì)中，有助于恢復(fù)受損的運動通路，并支持神經(jīng)元投射的發(fā)（圖3）。
（1）來自胎兒大腦的神經(jīng)干細胞，分化為神經(jīng)元細胞；
（2）直接從成纖維細胞產(chǎn)生的神經(jīng)元細胞，擴增為神經(jīng)元細胞以替代丟失的細胞。
外源性NSC移植可在一定程度上彌補內(nèi)源性NSC不足的劣勢，對TBI的治療有顯著的影響。小鼠和大鼠的實驗證明，NSC移植后，移植的干細胞在損傷區(qū)域存活，并分化為成熟的星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，可整合到宿主的神經(jīng)回路中，改善損傷相關(guān)的認知和運動障礙。將人胎兒NSCs在傷后24h移植到TBI大鼠的海馬中，移植的細胞能夠存活。
04
神經(jīng)干細胞和缺氧缺血性腦損傷
腦血管病是全球性的健康問題，其中缺血性中風(fēng)的發(fā)病率和死亡率居高不下。溶栓治療被認為是缺血性中風(fēng)的最佳治療方法。盡管它并不安全，而且通常不可避免地會造成組織損傷。這是一個復(fù)雜的過程，涉及氧化損傷和神經(jīng)元凋亡。
早期研究報道了外源性NSC的特點，即它能夠遷移到缺血性腦區(qū)，分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，并促進內(nèi)源性NSCs的分化和增殖。在大鼠中風(fēng)模型中移植人類NSC顯示出神經(jīng)保護作用，具體表現(xiàn)為增強樹突分支、增加皮質(zhì)脊髓束投射和抑制炎癥。已證明NSC移植后可改善中風(fēng)大鼠的狀況，這表明NSC介導(dǎo)調(diào)節(jié)血管生成和腦微血管形成，因為促血管生成因子的活性增加。
研究人員開展了一項小型1期轉(zhuǎn)化研究，并證明了CTCoE3人類NSC在中風(fēng)患者中的作用。將人類NSC植入殼核后，他們發(fā)現(xiàn)患者在移植后2年內(nèi)都是安全的，沒有出現(xiàn)任何副作用。然而，NIH中風(fēng)量表顯示略有改善。
由于NSC在腦卒中動物模型中的有效性，已開展使用NSC治療慢性缺血性腦卒中的臨床試驗。盡管已注冊了50多項使用干細胞治療腦卒中的臨床試驗，但只有人類神經(jīng)前體細胞系NT2/D1和永生化人類NSC系CTX進展到第1階段和第2階段。
NT2/D1細胞，也稱為NT2細胞，是一種源自人類畸胎瘤的多能胚胎癌干細胞系，被認為是一種神經(jīng)前體細胞系。用維甲酸治療NT2/D1細胞可誘導(dǎo)后期神經(jīng)元樣細胞NT2N神經(jīng)元（商品名：LBS-Neurons）的有絲分裂。一項第1期臨床試驗研究了NT2N神經(jīng)元對患有嚴重運動障礙的基底神經(jīng)節(jié)卒中患者的影響。18個月的血清或影像學(xué)評估證實了腦神經(jīng)元移植對腦梗死合并運動障礙患者的安全性和適用性。
CTX0E03是來源于人胚胎腦組織的永生化人NSC系。CTX0E03已被用作臨床級NSC，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了商業(yè)產(chǎn)品CTX-DP，用于治療慢性腦卒中（ReNeuron PISCES試驗）。
CTX0E03在慢性腦卒中患者中進行的I期臨床試驗（PISCES I，NCT01151124）的5年隨訪結(jié)果顯示：未發(fā)生免疫或細胞相關(guān)不良事件，僅發(fā)現(xiàn)手術(shù)或并發(fā)癥的不良影響；移植后2年整體NIHSS評分提高了2分，這與神經(jīng)功能的改善相關(guān)。
在另一項CTX0E03的2期臨床試驗（PISCESII，NCT02117635）中，12個月的隨訪未發(fā)現(xiàn)與細胞相關(guān)的安全事件，而15名患者發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)的功能改善。
CTX0E03 PISCESIII（NCT03629275）已獲批準，是一項隨機、對照的2b期臨床試驗，旨在評估CTX細胞對慢性腦卒中患者的安全性和有效性（圖4）。
神經(jīng)干細胞 (NSC) 可以通過直接從胎兒或成人大腦的海馬齒狀回的顆粒下區(qū)和側(cè)腦室的腦室下區(qū)提取來生成。從患者中分離出的NSC可以使用不同的因子進行重新編程。還可以通過使用分化因子從胚泡衍生的胚胎干細胞中生成NSC。
未來神經(jīng)干細胞移植治療腦部疾病需要解決的局限性
- 細胞劑量的調(diào)節(jié)是一個關(guān)鍵因素，因為低劑量無法提供治療結(jié)果。而移植高劑量的組織來源的 NSC 可能會在體內(nèi)凝結(jié)，并且存活率較低；
此外，對于神經(jīng)退行性疾病患者，內(nèi)源性 NSC 調(diào)控的分子機制仍然很大程度上未知；- 改進移植方式，針對性地調(diào)控腦局部微環(huán)境：通過基因工程技術(shù)精準調(diào)控微環(huán)境及聯(lián)合移植，可促進移植NSCs的增殖和分化，大大提高治療效果；
- 移植的方法、時機和劑量：應(yīng)制定策略改進移植方法，使NSCs更利于向損傷區(qū)域聚集。
結(jié)論
干細胞療法因具有更新細胞和替換受損細胞的再生潛力，可為多種疾病（包括神經(jīng)退行性疾病）提供顯著療效。
神經(jīng)干細胞因其神經(jīng)發(fā)生能力而占據(jù)主導(dǎo)地位，與健康受試者相比，神經(jīng)退行性疾病患者的神經(jīng)發(fā)生率顯著降低。
盡管基于神經(jīng)干細胞移植治療腦疾病的研究在不斷增加，并且神經(jīng)干細胞移植治療策略為腦疾病提供了一種令人興奮且有希望的治療方法。
神經(jīng)干細胞治療腦部疾病的相關(guān)科研及臨床研究正在多方位展開，得到了快速的發(fā)展，取得了可喜的成績。相信隨著科學(xué)研究與醫(yī)療技術(shù)的不斷進步，神經(jīng)干細胞療法可以將腦部疾病的治療窗口延長，為腦部疾病的治療提供新型的解決方案。
參考文獻：后臺留言
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