類風濕性關節炎 (RA) 是一種慢性滑膜炎，其特征是關節發炎、滑膜關節損傷和隨時間惡化的殘疾。引發和促進RA進展的基本致病機制可能是由于免疫穩態失衡導致的全身和滑膜炎癥，可能涉及遺傳和環境因素。

在BeSt研究中，508名RA患者接受了激素、疾病緩解抗風濕藥 (DMARD) 或生物制劑的治療，并接受了長達5年的隨訪；根據研究結果，超過50%的RA患者在治療后未達到臨床緩解。因此，盡管醫學取得了巨大進步，但仍存在以下問題：

1、一些患者不能耐受DMARD或生物制劑；

2、 生物制劑價格昂貴，會削弱免疫系統，從而可能增加感染的風險。因此，迫切需要RA患者的新治療選擇。

間充質干細胞 (MSC) 是源自骨髓或其他結締組織（例如臍帶）的多能細胞；MSC具有自我更新和分化為間充質組織的能力。除了它們的分化能力外，MSC還對許多疾病具有免疫調節作用。MSCs可以抑制活化的外周血單核細胞 (PBMC) 和T淋巴細胞的增殖，從而誘導調節性T細胞 (Treg) 分化并抑制T輔助細胞17 (Th17) 細胞功能; 正是通過這些機制，MSCs對RA發揮了免疫調節作用。MSC的免疫調節能力被認為取決于干擾素-γ (IFN-γ) 誘導的吲哚胺2,3-雙加氧酶 (IDO)。

間充質干細胞獨特的免疫調節特性使其成為組織修復的有前途的候選細胞療法，有可能用于治療免疫疾病，如移植物抗宿主病 (GVHD) 和自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡 (系統性紅斑狼瘡); 然而，使用間充質干細胞移植 (MSCT) 治療RA的結果相互矛盾，間充質干細胞移植對同一疾病的臨床療效存在巨大的個體差異，但其原因尚不清楚。為了間充質干細胞移植的廣泛臨床應用，需要更好地了解MSC的生物學特性。該信息將有助于闡明間充質干細胞的移植免疫調節機制并提高臨床療效。

血清IFN-γ水平預測干細胞移植治療類風濕關節炎的療效

間充質干細胞移植治療活動性類風濕關節炎的療效研究

2018年，第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所在國際雜志《Journal of Translational Medicine》上發布了一篇《血清 IFN-γ 水平預測間充質干細胞移植對活動性類風濕關節炎的治療效果》的研究結果。

在這項研究中，我們旨在確定間充質干細胞移植在類風濕關節炎患者中的不同臨床療效，并確定一種可能的血清生物標志物來預測間充質干細胞移植的治療效果。

治療方案：患者被隨機分為MSCT組和對照組。患者接受1×106個細胞/kg體重的50mL含1%白蛋白的生理鹽水作為治療，或接受50mL不含UCMSCs的含1%白蛋白的生理鹽水作為對照，通過靜脈輸注。如果患者的狀況繼續改善，則使用停藥時間表按以下順序逐漸減少常規藥物治療：醋酸潑尼松，然后是NSAID和DMARD。所有治療修改均由負責的風濕病學家同意。

疾病狀態評估：所有患者在第1、2、3、4、12、24和48周時返回進行預定的隨訪。在這些時間點檢查并記錄患者的不良事件、一般身體狀況、血清學指標和Treg/Th17細胞比值。在基線和每位患者的每次隨訪時評估28關節疾病活動評分 (DAS28) 和健康評估問卷 (HAQ)。

結果

安全評價

間充質干細胞移植期間或之后未發生嚴重的急性不良事件。沒有患者發生移植物抗宿主病（GVHD），也沒有發生嚴重感染。血常規、肝腎功能分析、胸片、尿液分析或心電圖均未發現明顯異常。

48周后，反應組 (n=28) 顯示血紅蛋白和白蛋白水平顯著升高，血小板水平降低；這些發現表明免疫功能得到改善。

疾病活動評估

間充質干細胞移植后隨訪12周，MSCT組28例患者臨床癥狀迅速改善，疾病活動度下降，藥物用量下降。 同時C反應蛋白 (CRP) 水平和紅細胞沉降率 (ESR) 的降低一致，反應組的HAQ和DAS28值在MSCT后12周顯著降低。這些發現表明疾病狀況有所改善。此外，反應組中的大多數患者無需連續給藥即可維持這些治療效果長達48周。然而，2名 (8%) 患者出現復發，表現為24周時ESR和CRP水平升高以及關節腫脹和疼痛。此外，在MSCT后反應組的23名患者成功逐步減少醋酸潑尼松劑量 。

血清學自身抗體譜發現

為了進一步研究MSCT的治療效果，在MSCT前后檢測自身抗體，包括抗CCP和RF水平。反應組移植后抗 CCP和RF水平降低，但是，這些變化在統計上并不顯著。

免疫功能

RA是一種病因不明的嚴重、進行性、全身性炎癥性疾病。RA的發展與免疫系統疾病密切相關，免疫系統疾病主要歸類為免疫穩態失衡。

進一步的測試表明，與無反應組和對照組相比，反應組中 CD4+CD25+Foxp3+Tregs的百分比增加，CD4+IL-17A+Th17細胞的百分比降低（圖3C）。這些發現支持MSCs在調節免疫穩態中發揮重要作用。特別是，CD4+CD25+Foxp3+Treg與CD4+IL-17A+ Th17 細胞 (Treg/Th17) 的低比例表明免疫狀態不平衡和炎癥微環境過度。在MSCT前的所有患者中都觀察到這種低比率，但在MSCT后反應組中逐漸逆轉（圖3d)。

炎癥微環境

由于免疫狀態不平衡，RA患者的特征通常是促炎微環境，包括高水平的白細胞介素 (IL)-6和腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和低水平的IL-10。MSCT后，反應組患者的免疫平衡得到改善，表現為IL-6和 TNF-α 水平降低和IL-10水平增加。IL-6和TNF-α水平逐漸降低，而IL-10水平在4周時顯著升高，然后在MSCT后逐漸降低至正常水平。然而，未觀察到IL-1β、IL-2R 和IL-8水平的顯著變化。

IFN-γ預測間充質干細胞移植對類風濕關節炎患者的臨床反應

在我們的單一臨床研究中，同種異體間充質干細胞移植的臨床反應率為54% (28/52)。

討論

在類風濕關節炎中可以發現骨髓間充質干細胞數量的減少，并且這種減少隨著疾病進展變得更加嚴重。最近的研究表明，間充質干細胞可以改善類風濕關節炎患者和動物模型的關節炎，并且間充質干細胞的免疫抑制作用可能會被關閉甚至轉換為刺激作用。我們目前的研究證實了間充質干細胞移植治療類風濕關節炎患者的臨床安全性和有效性。然而，與研究設計一致，j的臨床療效差異很大。間充質干細胞移植后12周，間充質干細胞移植組中54%的患者獲得了良好或中等反應，而間充質干細胞移植組中另外46%的患者沒有臨床反應。

靜脈輸注臍帶間充質干細胞是一種安全有效的做法，可以提高免疫功能和血清學指標。除了通過DAS28值和HAQ評分評估的疾病活動顯著降低外，MSC輸注還逆轉了炎癥微環境并重新平衡了免疫系統。

在MSCT反應組中，獲得了臨床獲益的證據，臨床表現的改善可能與Treg/Th17比率增加有關，這導致炎癥細胞因子表達、ESR 和CRP水平降低。這些結果表明，抗炎以及改善的免疫調節和誘導的免疫耐受可能是MSCT的主要機制。然而，MSCs在體內的作用不是永久性的。在目前的研究中，8%的患者在先前的良好或中度反應后24周時疾病復發。疾病活動指數，如ESR和CRP水平，略微恢復到基線水平，同時伴有復發性關節腫脹和疼痛。由于 MSC輸注在臨床應用中的安全性，部分復發的RA患者可能需要在6個月后再次輸注MSC。

結論

在本研究中，我們證明（1）同種異體間充質干細胞移植是安全的，因為在間充質干細胞移植期間或之后沒有觀察到嚴重的不良事件；

(2) 間充質干細胞移植對部分類風濕關節炎患者有效，DAS28值、HAQ評分、CRP水平和ESR的降低表明

(3) 間充質干細胞移植改善了對治療有反應的患者的自身抗體譜；

(4)間充質干細胞移植的潛在機制很可能是MSCs的抗炎或免疫調節作用，以及恢復免疫平衡和耐受性；

(5)血清IFN-γ水平可能是預測間充質干細胞對RA患者治療效果的關鍵因素。