概述：慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一種慢性進(jìn)行性呼吸道疾病，會(huì)阻塞氣流，導(dǎo)致呼吸困難。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2016年，慢性阻塞性肺病成為全球第三大死因，在高收入國家中排名第五。

藥物和生活方式的改變有助于控制癥狀并減緩COPD的進(jìn)展，但是，需要新的治療方法來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)對肺部的持續(xù)損害。

在這個(gè)部分：

• 什么是慢性阻塞性肺病？
• 如何治療慢性阻塞性肺病？
• 我們?nèi)绾问褂酶杉?xì)胞來了解慢性阻塞性肺病？
• 干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的潛力有多大？
• 基于干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床現(xiàn)狀如何？

什么是慢性阻塞性肺病？

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一組長期肺部疾病的總稱，肺部氣道受限導(dǎo)致呼吸困難（見圖1中的健康呼吸系統(tǒng)）。

肺氣腫和慢性支氣管炎是構(gòu)成COPD的最常見病癥（圖 2）。許多患有慢性阻塞性肺病的人在某種程度上都具有這兩種情況。

慢性阻塞性肺病是一種進(jìn)行性疾病，這意味著肺功能會(huì)隨著時(shí)間的推移而惡化。癥狀包括呼吸急促、喘息、咳嗽、胸悶或頻繁的呼吸道感染。一開始癥狀可能很輕微，但隨著疾病的進(jìn)展，這些癥狀會(huì)變得更加持續(xù)，使呼吸變得越來越困難，從而限制身體活動(dòng)。

為了應(yīng)對空氣污染、過敏原或胸部感染等觸發(fā)因素，癥狀可能會(huì)突然惡化，被描述為突然發(fā)作或“惡化”。

慢性阻塞性肺病的主要原因是吸煙，但也可能由空氣污染（包括二手煙）、嚴(yán)重哮喘和兒童時(shí)期反復(fù)肺部感染引起。

慢性阻塞性肺病目前如何治療？

目前，COPD 的治療旨在緩解癥狀、預(yù)防并發(fā)癥和減緩疾病進(jìn)展。慢性阻塞性肺病無法治愈。

治療包括可以減輕癥狀和減少發(fā)作的藥物。這些應(yīng)該與健康飲食、定期鍛煉和戒煙等自我保健方法相結(jié)合。每個(gè)人的慢性阻塞性肺病都是不同的，治療是根據(jù)具體癥狀和疾病的進(jìn)展程度量身定制的。治療包括：

• 支氣管擴(kuò)張劑可放松氣道周圍的肌肉，有助于保持氣道暢通；
• 消炎藥（類固醇或皮質(zhì)類固醇）以減少腫脹和粘液產(chǎn)生；
• 抗細(xì)菌感染的抗生素；
• 接種疫苗以幫助預(yù)防流感和肺炎；
• 補(bǔ)充氧氣，如果血液中的氧氣含量太低，可以提高氧氣含量；
• 如果癥狀嚴(yán)重，可考慮肺部手術(shù)或肺移植。然而，并不是每個(gè)人都是候選人，也不是每個(gè)人都會(huì)從中受益。

目前沒有預(yù)防或糾正肺部疾病中進(jìn)行性組織損傷的治療方法。

我們?nèi)绾问褂酶杉?xì)胞來了解慢性阻塞性肺病？

肺具有復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，這對其功能至關(guān)重要。它由許多不同的專門細(xì)胞類型組成，每一種細(xì)胞都執(zhí)行自己的工作，但一起工作以執(zhí)行主要的肺功能——將氧氣帶入體內(nèi)并將二氧化碳排出體外。將氧氣輸送到我們的細(xì)胞至關(guān)重要，這樣它們才能產(chǎn)生正常運(yùn)作所需的能量。

肺部40多種細(xì)胞類型中的一部分

在支氣管中，有一些細(xì)胞可以制造和分泌粘液，還有其他一些細(xì)胞，它們的表面有細(xì)小的毛發(fā)狀結(jié)構(gòu)（“纖毛”），可以清掃粘液，沿著被困的灰塵、病毒顆粒或細(xì)菌從肺部排出。在氣囊中，有參與氧氣交換的細(xì)胞，散布著制造肺表面活性物質(zhì)的細(xì)胞，這些細(xì)胞可以防止肺泡在我們呼氣時(shí)塌陷。除了構(gòu)成氣道和氣囊內(nèi)壁的這些細(xì)胞外，肺還含有血管、肌肉和免疫細(xì)胞。

研究人員正在研究我們的肺最初是如何發(fā)育的，它們在我們的一生中是如何得到維護(hù)和修復(fù)的，以及在慢性阻塞性肺病等肺部疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中出了什么問題。

在實(shí)驗(yàn)室中生長的三維 (3D) 類器官結(jié)構(gòu)稱為“類器官”，可模擬肺氣道功能的基本方面，是這些研究特別有價(jià)值的工具，使研究人員能夠更深入地研究人類肺部發(fā)育和成人肺功能。肺類器官可以從幾種不同的細(xì)胞來源中生長：

• 來自小片肺組織的成人肺干細(xì)胞或祖細(xì)胞（例如來自患者的活組織檢查）
• 胚胎干 (ES) 細(xì)胞，源自胚胎的細(xì)胞，可以產(chǎn)生體內(nèi)所有細(xì)胞
• 誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPS) 是一種成人組織特異性細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中重新編程后表現(xiàn)得像胚胎干細(xì)胞。這些細(xì)胞具有成為體內(nèi)任何細(xì)胞類型的能力。

研究人員正在探索不同的特殊肺細(xì)胞如何發(fā)育以及它們?nèi)绾蜗嗷ソ涣鳌７晤惼鞴僖脖挥糜趯ふ抑委煼尾考膊〉男滤帯?/p>

由于活檢和iPS細(xì)胞生長的類器官在基因上與患者或健康供體相同，因此它們可以幫助研究人員了解基因差異如何導(dǎo)致人們對疾病的易感性發(fā)生變化或他們對不同藥物的反應(yīng)如何。

此外，干細(xì)胞研究正在深入了解肺通常如何響應(yīng)維持需求或損傷。研究人員已經(jīng)確定了支氣管和氣囊內(nèi)壁中的細(xì)胞可以作為“局部干細(xì)胞”，也就是說，這些細(xì)胞可以自我更新（自我復(fù)制）并產(chǎn)生附近發(fā)現(xiàn)的特殊肺細(xì)胞類型。這項(xiàng)工作表明，成年人體內(nèi)有幾種不同類型的肺干細(xì)胞或祖細(xì)胞，它們對修復(fù)不同類型的損傷很重要。

這些發(fā)現(xiàn)對于開發(fā)針對COPD等肺部疾病的新干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)方法具有重要意義，這些方法旨在阻止或逆轉(zhuǎn)對肺部的損害。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的潛力有多大？

研究人員正在探索以下用于治療慢性阻塞性肺病等肺部疾病的干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)方法：

利用本機(jī)修復(fù)機(jī)制：研究人員正在尋找利用肺部現(xiàn)有修復(fù)機(jī)制的方法。他們正在研究在正常肺部開啟肺修復(fù)通路的信號，最終目標(biāo)是找到可以在肺部疾病患者中激活這一過程的新療法。鑒于肺部及其修復(fù)機(jī)制的復(fù)雜性，以及慢性阻塞性肺病等疾病的復(fù)雜性，仍有很多東西需要學(xué)習(xí)。

基于細(xì)胞的療法替代在疾病中丟失和損壞的肺細(xì)胞：在慢性阻塞性肺病中，支氣管內(nèi)壁的細(xì)胞和肺部數(shù)以千計(jì)的微小氣囊（“肺泡”）受損，無法正常工作。基于細(xì)胞的療法的想法是在培養(yǎng)物中產(chǎn)生替代細(xì)胞并將它們輸送到肺部。

研究人員正在迅速改進(jìn)生成這些細(xì)胞的方法。將細(xì)胞輸送到肺部的方式也很重要，這種方式將使它們能夠融入肺氣道和氣囊的內(nèi)壁以執(zhí)行它們的工作。

解決慢性炎癥：氣道炎癥是COPD的一貫特征，并且與疾病惡化有關(guān)。研究人員正在努力更好地了解炎癥是如何被觸發(fā)的，為什么會(huì)持續(xù)存在，以及如何打破這個(gè)循環(huán)。

一些臨床試驗(yàn)已使用基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法（MSC；有時(shí)稱為間充質(zhì)干細(xì)胞）來嘗試減少肺部疾病的炎癥。如下所述，目前尚不清楚這種方法是否有效。

建立替換肺組織：生物工程肺組織取得了令人振奮的進(jìn)展——即使用各種工程和/或細(xì)胞生物學(xué)方法在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)三維肺——最終希望使組織足夠堅(jiān)固以進(jìn)行移植。

工程師和科學(xué)家正在使用支架來重建肺的形狀，并添加可以在其上生長的肺細(xì)胞。他們繼續(xù)應(yīng)對挑戰(zhàn)，完全重建肺的復(fù)雜結(jié)構(gòu)及其許多不同的細(xì)胞類型和與其他組織的連接，所有這些都在有效的肺功能中發(fā)揮作用。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床現(xiàn)狀如何？

• 都有哪些干細(xì)胞可以在治療慢性阻塞性肺病潛力較大？

• 干細(xì)胞治療治療慢性阻塞性肺病的臨床研究進(jìn)展

都有哪些干細(xì)胞可以在治療慢性阻塞性肺病潛力較大？

目前，所有用于治療COPD的細(xì)胞療法都處于實(shí)驗(yàn)階段。雖然一些方法很有希望，但尚未證明細(xì)胞療法對 COPD 患者有益。

間充質(zhì)干細(xì)胞：已有少量早期臨床試驗(yàn)使用基于細(xì)胞的療法治療一系列肺部疾病，包括 COPD，這些試驗(yàn)已獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如美國食品和藥物管理局，F(xiàn)DA）的批準(zhǔn)和監(jiān)管。這些主要使用來自一系列組織來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC；有時(shí)稱為間充質(zhì)干細(xì)胞），并專注于測試少數(shù)患者的安全性。在某些情況下，研究人員報(bào)告炎癥跡象有所減少。然而，沒有明確的證據(jù)表明MSC療法可以改善肺功能或生活質(zhì)量。

這些研究很難比較。首先，并非所有的間充質(zhì)干細(xì)胞都是相同的。它們的特征取決于它們來自身體的哪個(gè)部位以及它們是如何被隔離和生長的。不同的研究使用了不同來源的細(xì)胞。此外，他們還測量了不同的結(jié)果、劑量（細(xì)胞數(shù)量）以及將細(xì)胞輸送給患者的方式。需要做更多的工作來了解更多關(guān)于MSCs的生物學(xué)知識(shí)，并利用這些知識(shí)開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)方法和測量方法來測試作為COPD治療的方法。

上皮細(xì)胞：如上所述，研究人員正在探索排列在肺氣道和氣囊中的替代細(xì)胞的輸送。科學(xué)家認(rèn)為這種方法可能更有效，但到目前為止，它只在動(dòng)物身上進(jìn)行過測試。在這種方法準(zhǔn)備好在臨床試驗(yàn)中對人體進(jìn)行測試之前，研究人員需要更多地了解如何培養(yǎng)合適的細(xì)胞，以及將細(xì)胞輸送到肺部的最佳條件，以便細(xì)胞正確整合并幫助改善肺功能。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究進(jìn)展

截止2022年11月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究項(xiàng)目有15項(xiàng)，其中有4項(xiàng)處于已經(jīng)完成狀態(tài)。

2013年，全球首個(gè)干細(xì)胞藥物Prochymal?（成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞）完成了治療中、重度COPD的安全性和有效性臨床研究，相關(guān)結(jié)論發(fā)表在《Chest.》雜志上。共有62名COPD患者參與了這項(xiàng)隨機(jī)、對照、雙盲、多中心的2期臨床試驗(yàn)，他們被隨機(jī)分配到Prochymal? 組和對照組中。

研究人員向Prochymal? 組的患者靜脈輸注異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，每月1次，共4次。治療組沒有出現(xiàn)回輸毒性、死亡或者嚴(yán)重的副作用事件，這顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療非常安全，病人接受程度很高。

在隨訪期間，顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯著降低COPD病人血液中的C反應(yīng)蛋白，顯著改善病人系統(tǒng)性炎癥的病癥。研究初步證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療中、重度COPD是安全的，這為后續(xù)的細(xì)胞治療提供了研究基礎(chǔ)。

2018年，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院報(bào)道了利用間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療放射性肺纖維化的觀察結(jié)果。入組病人8例，通過支氣管鏡對肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質(zhì)干細(xì)胞。

8位患者均能夠耐受間充質(zhì)干細(xì)胞治療，隨訪觀察無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉(zhuǎn)，CT肺密度下降，說明間充質(zhì)干細(xì)胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。

2019年8月7日，聊城市人民醫(yī)院啟動(dòng)了已經(jīng)完成備案的《脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療COPD引起的肺動(dòng)脈高壓》臨床研究項(xiàng)目。

臨床實(shí)驗(yàn)表明：間充質(zhì)干細(xì)胞能夠釋放各種因子，來抵抗和抑制炎癥反應(yīng)，并能再生新的細(xì)胞、組織，來有效修復(fù)肺部損傷，恢復(fù)肺部功能。

2021年6月，國內(nèi)針對慢性阻塞性肺病（COPD）的干細(xì)胞新藥獲得臨床試驗(yàn)審批（IND）。

據(jù)悉，此次獲批的多中心注冊臨床試驗(yàn)計(jì)劃由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院牽頭開展，中日友好醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院等六家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同參與完成。

隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，干細(xì)胞療法能讓肺損傷、炎癥顯著減少，細(xì)菌清除得到改進(jìn)，不僅可以改善慢阻肺患者的肺功能，還可以使人體的整體機(jī)能得到恢復(fù)。

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