基于細胞的療法，尤其是利用干細胞的療法，正在改變神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的格局。這些療法為患有衰弱性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者帶來了希望，彌補了傳統(tǒng)療法與神經(jīng)損傷修復(fù)或緩解之間的差距。盡管許多基于干細胞的療法仍處于人體臨床試驗的初期階段，但臨床前研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法正在發(fā)生范式轉(zhuǎn)變。

神經(jīng)修復(fù)新紀元：干細胞的多靶點機制與六大神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床轉(zhuǎn)化進展

近期，期刊雜志“Journal of Alzheimer’s Disease”發(fā)表了一篇“Stem Cell Interventions in Neurology: From Bench to Bedside”（干細胞干預(yù)治療神經(jīng)病學(xué)疾病：從實驗室到臨床）的研究綜述。

該綜述首先探討了干細胞的分子和功能特性以及干細胞自我更新、分化和旁分泌作用的內(nèi)在特性，其次重點強調(diào)了神經(jīng)干細胞和間充質(zhì)干細胞在治療中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的基本原理，并重點介紹了最有可能從這些突破性療法中獲益的特定疾病。

干細胞生物學(xué)的基本概念

干細胞的核心特性與分類：干細胞是具有自我更新和多向分化潛能的特殊細胞，通過對稱分裂維持自身群體，或通過不對稱分裂生成功能特化細胞。

按發(fā)育階段可分為胚胎干細胞（全能性，分化為所有細胞類型）和成體干細胞（多能或?qū)Ｄ?，參與組織修復(fù)）；

按分化潛能分為全能、多能（如iPSC分化為三胚層）及專能干細胞（如神經(jīng)干細胞定向分化為神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞）。其命運受微環(huán)境（niche）精確調(diào)控，平衡靜息與激活狀態(tài)。

本綜述重點介紹了神經(jīng)干細胞 (NSC) 的作用，這是一種特殊類型的干細胞，可以分化成成熟的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞——這些是成人大腦中的主要細胞類型。本文還討論了頗具爭議的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 轉(zhuǎn)分化概念。

干細胞微環(huán)境是指干細胞所在的組織微環(huán)境，對調(diào)節(jié)其功能和分裂潛力至關(guān)重要。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，相關(guān)的成體干細胞包括間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和神經(jīng)干細胞 (NSC)（見圖1）。

A）細胞在培養(yǎng)皿中以“球體”形式生長，放大1000倍。B）神經(jīng)干細胞在“啟動”后即可移植，放大400倍。C）神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元（綠色）和星形膠質(zhì)細胞（紅色），放大600倍。

干細胞技術(shù)的突破與倫理挑戰(zhàn)：另一個值得關(guān)注的領(lǐng)域是在特定實驗條件下生成的實驗室改造干細胞。誘導(dǎo)性多能干細胞 (iPSC) 就是一個例子，它通過對成體體細胞進行基因重編程，使其重新獲得多能性胚胎干細胞 (ESC) 的諸多特性。利用iPSC有助于解決與獲取胚胎細胞相關(guān)的倫理問題，盡管某些潛在并發(fā)癥（例如畸胎瘤形成）仍然存在。

此外，人們對另一種實驗室改造干細胞（稱為轉(zhuǎn)基因干細胞）的興趣日益濃厚。這些細胞經(jīng)過基因改造，可過度表達特定的生長因子，從而促進目標(biāo)組織內(nèi)其他細胞類型的生長。在治療應(yīng)用中，NSC也可以來自各種來源，包括ESC或iPSC，然后被導(dǎo)入NSC。

什么是神經(jīng)發(fā)生

神經(jīng)發(fā)生的基本概念與分布：神經(jīng)發(fā)生是指新神經(jīng)元的生成，主要發(fā)生在發(fā)育過程中，但在整個成年期都保持在較低水平。神經(jīng)干細胞 (NSC) 在早期發(fā)育過程中最初位于神經(jīng)管周圍，之后主要位于側(cè)腦室和第三腦室的腦室下區(qū)以及海馬的顆粒下層（圖2A-C）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他區(qū)域，例如脊髓，也含有具有NSC能力的細胞（圖2D）。

綠色熒光蛋白標(biāo)記的側(cè)腦室 (A)、第三腦室 (B)、海馬齒狀回 (C) 和脊髓 (D) 中的神經(jīng)干細胞。

在發(fā)育過程中，大量的NSC會產(chǎn)生，并隨著大腦的生長遷移到各自的目的地。雖然成人大腦中的神經(jīng)發(fā)生程度較低，但新生成的神經(jīng)元主要整合到現(xiàn)有的神經(jīng)回路中。分化后，NSC能夠建立新的突觸連接，從而促進稱為可塑性的過程。實驗?zāi)Ｐ捅砻?，成人大腦損傷后可以激活神經(jīng)發(fā)生。

NSC分化潛能與旁分泌效應(yīng)：在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，NSC和MSC均已顯示出在患者身上應(yīng)用的潛在益處。NSC能夠分化為施萬細胞、負責(zé)髓鞘形成的少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元。

此外，除了植入能力之外，干細胞還可以通過釋放各種生長因子和細胞因子（如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子等）對靶組織產(chǎn)生遠程影響。這種現(xiàn)象被稱為旁分泌效應(yīng)。旁分泌效應(yīng)在組織修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用，并通過移植細胞分泌的外泌體介導(dǎo)。

它們包括刺激內(nèi)源性干細胞的增殖，并通過減少促炎細胞因子和粘附分子的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。據(jù)觀察，NSC移植可以通過旁分泌效應(yīng)增強血腦屏障功能。

治療用NSC的來源與重編程技術(shù)：治療性NSC來源包括胚胎干細胞（ESC）及誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）。iPSC通過重編程體細胞獲得多能性，定向分化為NSC后可避免免疫排斥，且規(guī)避ESC的倫理爭議。直接轉(zhuǎn)分化技術(shù)（如成纖維細胞→NSC）跳過多能階段，降低致瘤風(fēng)險，但效率與純度仍需優(yōu)化。兩類方法均需嚴格質(zhì)控以確保細胞安全性與功能穩(wěn)定性。

間充質(zhì)干細胞和轉(zhuǎn)分化：除神經(jīng)干細胞 (NSC) 外，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 因其能夠分化為各種駐留細胞并參與免疫調(diào)節(jié)，常用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的動物模型。人們普遍認為，腦血管周圍的周細胞和外膜細胞具有干細胞特性，可以分化為腦內(nèi)其他特化細胞，包括樹突狀細胞。

MSCs轉(zhuǎn)分化的爭議與驗證標(biāo)準：MSCs向神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化的能力存在顯著爭議。支持者通過形態(tài)學(xué)改變、神經(jīng)元標(biāo)志物（如HUC/D、突觸蛋白）表達及電生理活性驗證其分化；質(zhì)疑者則認為此類細胞可能僅呈現(xiàn)“神經(jīng)元樣”表型，缺乏功能性突觸傳遞。爭議核心在于實驗方法（如誘導(dǎo)方案、表觀遺傳調(diào)控）與功能評估標(biāo)準的差異，尤其是能否滿足嚴格的轉(zhuǎn)分化判定條件（如電生理活性、長期功能整合）。

01、干細胞療法治療中風(fēng)的應(yīng)用

中風(fēng)概況與治療困境：中風(fēng)是全球第三大死亡原因，分為缺血性（80%）和出血性兩大類型，均導(dǎo)致腦組織不可逆損傷?，F(xiàn)有療法如溶栓藥物、血管內(nèi)介入等受限于狹窄的“時間窗”，主要集中于二級預(yù)防和康復(fù)，無法實現(xiàn)腦組織實質(zhì)性再生。盡管部分風(fēng)險因素可控，但神經(jīng)功能恢復(fù)仍面臨重大挑戰(zhàn)，亟需突破性治療策略。

內(nèi)源性修復(fù)機制的啟示：研究發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)后內(nèi)源性神經(jīng)祖細胞（NSC）在腦室下區(qū)短暫增殖，兩周內(nèi)數(shù)量增加約30%，并向損傷區(qū)遷移，提示其參與自然修復(fù)。這一過程雖在三至五周后衰退，卻為再生醫(yī)學(xué)指明方向：通過增強或模擬內(nèi)源性NSC反應(yīng)，可能促進神經(jīng)元再生與功能重建。

在探索中風(fēng)潛在療法的過程中，干細胞療法已獲得廣泛關(guān)注。大量動物研究（主要在大鼠和小鼠中進行）探討了間充質(zhì)干細胞 (MSC)、脂肪干細胞 (ADSC)、神經(jīng)干細胞 (NSC) 和誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSC) 的應(yīng)用。全面回顧這些動物研究發(fā)現(xiàn)，除少數(shù)例外，MSC或NSC在大腦中動脈閉塞 (MCAO)（一種常見的中風(fēng)模型）后，能夠不同程度地改善神經(jīng)功能。

干細胞療法（尤其是MSCs和NSCs）對中風(fēng)的潛在益處可歸因于以下幾種途徑：

• 抗炎作用：干細胞釋放可溶性因子抑制免疫反應(yīng)，從而形成有利于神經(jīng)修復(fù)的抗炎環(huán)境。這些因子下調(diào)促炎細胞因子（如TNF-α和IL-6）的表達，同時上調(diào)抗炎細胞因子（如IL-10）。
• 營養(yǎng)支持：干細胞分泌組富含神經(jīng)營養(yǎng)因子。這些分子在支持神經(jīng)元存活、增強神經(jīng)突生長和促進突觸可塑性方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這種支持性環(huán)境有助于促進中風(fēng)后的內(nèi)源性再生和功能恢復(fù)。
• 血管生成：中風(fēng)后恢復(fù)不可或缺的一部分是重建血液供應(yīng)。干細胞會分泌血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 等促進血管生成的因子。改善的血管生成可為受損區(qū)域提供營養(yǎng)和氧氣，并為遷移細胞到達損傷部位提供途徑。
• 星形膠質(zhì)細胞增生調(diào)控：干細胞療法，尤其是神經(jīng)干細胞（NSC），已成功用于調(diào)控星形膠質(zhì)細胞增生（即損傷后星形膠質(zhì)細胞的增殖）。受控的星形膠質(zhì)細胞增生可以防止神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成，而瘢痕是神經(jīng)再生的障礙。同時，星形膠質(zhì)細胞會分泌支持神經(jīng)生長的因子，并重建突觸連接。
• 免疫調(diào)節(jié)：干細胞療法除了局部抗炎作用外，還能調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)。例如，間充質(zhì)干細胞（MSC）已被證實能與各種免疫細胞（包括T細胞、B細胞和樹突狀細胞）相互作用，從而營造有利于神經(jīng)修復(fù)的整體免疫抑制環(huán)境。

了解這些細胞機制至關(guān)重要，因為它為優(yōu)化干細胞并可能將其與藥物結(jié)合以增強治療效果提供了途徑。

國內(nèi)外干細胞治療中風(fēng)的臨床研究進展：

SB623細胞（日本/美國）：已在日本獲批用于創(chuàng)傷性腦損傷后運動障礙，針對中風(fēng)的III期臨床試驗顯示患者運動功能顯著改善，F(xiàn)DA正在審查其適應(yīng)癥擴展申請。

國內(nèi)4款MSCs治療缺血性中風(fēng)的IND獲批，臨床研究證實其可增強大腦半球間連通性，促進運動恢復(fù)。

2024年，在一項單點I期研究中，解放軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院等研究人員評估了NSI-566移植治療慢性運動性中風(fēng)引起的偏癱的可行性和安全性，并確定了未來試驗的最大耐受劑量。

結(jié)果表明：9例慢性中風(fēng)患者接受NSI-566腦內(nèi)移植后，偏癱癥狀明顯改善，影像學(xué)顯示損傷區(qū)有新神經(jīng)組織生成，24個月隨訪無嚴重不良反應(yīng)。

02、干細胞治療多發(fā)性硬化癥的應(yīng)用

多發(fā)性硬化癥（MS）的疾病特征與治療現(xiàn)狀：多發(fā)性硬化癥是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，以免疫介導(dǎo)的髓鞘破壞和軸突損傷為特征，臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解或進行性殘疾。

其發(fā)病機制與異?；罨腡細胞浸潤、脫髓鞘及繼發(fā)性神經(jīng)退行性病變相關(guān)，但確切病因尚未明確?，F(xiàn)有療法主要通過抑制炎癥反應(yīng)延緩復(fù)發(fā)，但對神經(jīng)修復(fù)作用有限，尤其是原發(fā)性進展型MS缺乏有效干預(yù)手段。

近年來，干細胞療法因兼具免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護潛能備受關(guān)注，如間充質(zhì)干細胞（MSCs）的抗炎特性可能重塑失衡的免疫微環(huán)境，為逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷提供新方向。

在多發(fā)性硬化癥（MS）實驗?zāi)Ｐ椭?，例如實驗性過敏性腦脊髓炎 (EAE) 模型，腦室內(nèi)輸注MSCs已被證實可顯著增加存活軸突的數(shù)量，與對照動物相比。NSCs和MSCs均已在EAE模型中被研究作為MS的潛在治療方法。

干細胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床研究進展

間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥的隨機對照試驗與療效趨勢：2014年，Llufriu團隊開展的隨機雙盲II期研究評估了間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（MS）的潛力。9例患者中，MSCs組（n=5）在6個月及研究終點時釓增強MRI病灶數(shù)量呈下降趨勢，提示潛在抗炎活性，但未達統(tǒng)計學(xué)顯著性。安全性良好，無嚴重不良事件，且Th1細胞頻率未顯著變化，提示MSCs可能通過非直接免疫抑制途徑發(fā)揮作用。

多種間充質(zhì)干細胞制劑的安全性驗證與初步療效信號：2014年，Lublin等使用胎盤來源PDA-001治療MS患者，未觀察到病灶惡化；Connick等靜脈輸注自體骨髓MSCs在10例繼發(fā)進展型MS中耐受性良好，并顯示視覺通路保護跡象。

2023年，一項涉及MSCs鞘內(nèi)給藥的2期臨床試驗中，有18名非復(fù)發(fā)進展型MS患者參與，未記錄到MS相關(guān)的死亡或不良事件。兩名患者在一次鞘內(nèi)治療期間出現(xiàn)了腰腿疼痛癥狀，符合蛛網(wǎng)膜炎的診斷。

治療后28周，19%的接受治療的參與者的25英尺定時步行速度相對于基線提高了預(yù)先設(shè)定的25%，并且在各項次要療效結(jié)果中也觀察到了一致的療效信號。治療后，腦脊液中的神經(jīng)保護因子增加，而炎癥指標(biāo)降低，這與干細胞治療多發(fā)性硬化癥（MS）的擬議作用機制相一致。

這些臨床試驗代表著評估干細胞療法在多發(fā)性硬化癥（MS）治療中的安全性和潛在療效的重要一步。然而，仍需進一步研究才能充分了解這些療法的益處和長期效果。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了細胞療法治療多發(fā)性硬化癥（MS）的臨床益處總體趨勢。

03、干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的應(yīng)用

ALS的疾病特征與病理機制：肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種以運動神經(jīng)元進行性丟失為核心的神經(jīng)退行性疾病，90%為散發(fā)性，10%與遺傳相關(guān)?；颊咭蛏稀⑾逻\動神經(jīng)元退化出現(xiàn)肌肉無力、痙攣、腱反射亢進及束顫，逐漸喪失自主運動能力，晚期因呼吸衰竭致死。病理表現(xiàn)為脊髓和大腦運動神經(jīng)元選擇性死亡，但致病機制復(fù)雜，涉及膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的毒性微環(huán)境及基因突變（如SOD1）等因素，目前尚無有效阻斷疾病進展的治療手段。

干細胞療法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的核心目標(biāo)與研究進展：干細胞治療旨在替換死亡的運動神經(jīng)元或增強其存活能力。實驗表明，人類胚胎干細胞（ESC）分化的脊髓運動神經(jīng)元在攜帶SOD1突變的膠質(zhì)細胞環(huán)境中易受毒性損傷，提示非神經(jīng)元細胞（如星形膠質(zhì)細胞）通過釋放炎癥因子或代謝異常加劇神經(jīng)元死亡。動物模型中，移植神經(jīng)干細胞（NSC）衍生的運動神經(jīng)元至ALS大鼠脊髓，可短暫保護局部α運動神經(jīng)元并改善功能，但對遠端神經(jīng)元無顯著效果，突顯微環(huán)境調(diào)控的重要性。

國外干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床研究

2025年4月17日，美國華盛頓州Brainstorm Cell Therapeutics公司對外宣布正在努力獲得所需的監(jiān)管批準，以便在美國啟動3b期臨床試驗，測試其間充質(zhì)干細胞療法NurOwn（debamestrocel）對病情輕度的肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS) 患者的作用。

早期的一項3期研究（NCT03280056）在患有快速進展型ALS的成年人中測試了該療法與安慰劑的療效。但該試驗未能達到其主要目標(biāo)，即證明NurOwn能夠減緩ALS進展（根據(jù)ALS功能評定量表修訂版（ALFRS-R）進行評估）。

國內(nèi)干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床研究進展

2025年02月19日，上海賽爾欣生物醫(yī)療科技有限公司（以下簡稱“賽爾欣生物”）迎來了重大喜訊：其自主研發(fā)的NP001（Treg）項目正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于新藥臨床試驗申請（IND）的受理（Application Type/Number: IND 031401.0）。

NP001項目意義非凡，不僅是全球首款采用鞘內(nèi)注射的Treg細胞產(chǎn)品，更是全球首個針對肌萎縮側(cè)索硬化癥（漸凍癥，ALS）完成中、美IND申報的細胞治療產(chǎn)品。目前Treg細胞治療全球范圍內(nèi)還沒有上市產(chǎn)品，這標(biāo)志著中國細胞療法已邁入國際研發(fā)前列。

2025年1月，上海東方醫(yī)院開展iPSC來源運動神經(jīng)元前體細胞治療ALS的I期試驗，探索多劑量移植的安全性與神經(jīng)功能保護效果。

這些發(fā)現(xiàn)共同凸顯了細胞療法在ALS治療中的潛力，并鼓勵該領(lǐng)域的持續(xù)研究。未來仍需更多研究來理解其潛在機制并優(yōu)化治療方法。

04、干細胞治療帕金森病的應(yīng)用

帕金森病（PD）的病理特征與治療困境：帕金森病 (PD) 是一種主要影響錐體外系運動系統(tǒng)的退行性疾病。其特征包括震顫、僵硬和運動遲緩（動作遲緩）。PD還會導(dǎo)致一系列非運動癥狀，包括自主神經(jīng)功能障礙、認知障礙和精神問題。

PD的神經(jīng)病理學(xué)變化包括腦干和其他受影響細胞核中多巴胺能神經(jīng)元的丟失，以及突觸核蛋白在某些細胞的細胞質(zhì)內(nèi)積聚，形成包涵體，即路易體（圖3）。

A）正常黑質(zhì)，多巴胺能神經(jīng)元密度正常（箭頭）。放大400倍。B）黑質(zhì)組織切片的α-突觸核蛋白免疫染色顯示受影響神經(jīng)元中的路易氏體。請注意，與A相比，B中的黑質(zhì)神經(jīng)元數(shù)量減少。這些神經(jīng)元的丟失是帕金森病患者運動癥狀的主要原因。

過去五十年來，多巴胺能療法被廣泛用于治療帕金森病。這些療法已顯示出顯著的療效，尤其是在疾病早期。然而，由于多巴胺受體（包括紋狀體外的受體）刺激改變相關(guān)的副作用，其長期應(yīng)用受到限制。因此，過去三十年來，人們進行了大量的研究，探索細胞移植技術(shù)作為緩解多巴胺能細胞缺失所致癥狀的潛在治療方法。

胎兒細胞移植的探索與局限性：早期研究證實，將人類胎兒中腦多巴胺能神經(jīng)元移植至患者紋狀體可長期改善運動功能并減少藥物依賴，為細胞療法奠定概念驗證基礎(chǔ)。然而，胎兒組織來源受限、倫理爭議及異質(zhì)性等問題阻礙其廣泛應(yīng)用，促使科研轉(zhuǎn)向更可控的細胞來源，如多能干細胞（胚胎干細胞或誘導(dǎo)多能干細胞）定向分化的中腦多巴胺能祖細胞。

干細胞療法的突破與前景：通過優(yōu)化分化技術(shù)，多能干細胞可高效生成功能成熟的多巴胺能神經(jīng)元，其純度與穩(wěn)定性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)胎兒細胞。結(jié)合，臨床前研究表明，干細胞療法已展現(xiàn)出替代或超越傳統(tǒng)治療的潛力，為帕金森病提供從癥狀控制轉(zhuǎn)向神經(jīng)再生的革命性策略。

干細胞治療帕金森病的研究進展

國際研究進展與關(guān)鍵突破：國際干細胞治療帕金森病的研究已進入臨床驗證階段，多項試驗證實了其安全性與潛在療效。

日本京都大學(xué)團隊利用誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）分化的多巴胺能前體細胞進行移植治療，7名患者在24個月隨訪中未出現(xiàn)嚴重副作用，且運動功能評分（MDS-UPDRS）顯著改善，氟-18-DOPA顯像顯示多巴胺合成能力提升44.7%。

美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心則采用胚胎干細胞（hES）衍生的多巴胺能神經(jīng)元（Bemdaneprocel）治療帕金森病，在12例晚期患者中觀察到殼核多巴胺攝取增加，高劑量組運動癥狀評分平均改善23分，且未引發(fā)移植物相關(guān)運動障礙，III期試驗已獲FDA批準啟動。

此外，美國BlueRock Therapeutics的即用型細胞產(chǎn)品展現(xiàn)了穩(wěn)定療效，患者每日“正常狀態(tài)”時間延長2.7小時，為大規(guī)模應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

國內(nèi)創(chuàng)新與臨床轉(zhuǎn)化進展：我國在干細胞治療帕金森病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)多項自主突破。

上海瑞金醫(yī)院完成首例自體iPSC來源多巴胺能神經(jīng)前體細胞移植手術(shù)，患者沈女士術(shù)后運動功能顯著恢復(fù)，UX-DA001注射液成為全球首款中美雙獲批的iPSC細胞藥物。

上海市東方醫(yī)院聯(lián)合士澤生物開展的自體iPSC療法臨床試驗顯示，受試者12個月后運動評分降低超20分，功能逆轉(zhuǎn)效果顯著。

此外，北京協(xié)和醫(yī)院創(chuàng)新開發(fā)經(jīng)鼻無創(chuàng)移植技術(shù)治療帕金森病，利用嗅覺神經(jīng)通路繞過血腦屏障，簡化了細胞遞送流程。盡管面臨標(biāo)準化生產(chǎn)與長期安全性驗證等挑戰(zhàn)，國內(nèi)研究已從跟跑轉(zhuǎn)向并跑，為全球帕金森病治療提供了“中國方案”。

05、創(chuàng)傷性腦損傷的干細胞療法

干細胞療法的潛力與臨床前研究挑戰(zhàn)：干細胞療法為創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）后的神經(jīng)再生與功能恢復(fù)提供了新希望，其機制包括移植細胞直接分化為神經(jīng)細胞、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子及調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境。例如，靜脈注射間充質(zhì)干細胞（MSCs）可顯著改善TBI大鼠的運動與神經(jīng)功能。

然而，臨床前研究與臨床實踐間的差異需謹慎考量：動物模型（如嚙齒類受控皮質(zhì)撞擊或液壓沖擊）常模擬重度TBI，而人類TBI嚴重程度分類（如格拉斯哥昏迷量表）難以直接轉(zhuǎn)化至動物，導(dǎo)致結(jié)果外推存在局限性，需平衡解讀實驗數(shù)據(jù)。

作用機制與內(nèi)源性修復(fù)的協(xié)同效應(yīng)：干細胞不僅通過替代損傷神經(jīng)元發(fā)揮作用，還能激活內(nèi)源性修復(fù)。神經(jīng)干細胞（NSCs）可遷移至損傷部位分化為神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞，但其再生能力受限于TBI后的炎癥環(huán)境。

研究顯示，移植的人類NSCs可調(diào)控小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞向神經(jīng)保護性M2表型極化，抑制過度炎癥反應(yīng)，同時減少軸突損傷標(biāo)志物（如淀粉樣β蛋白前體）積累，并協(xié)同膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子促進神經(jīng)突生長。此外，干細胞分泌的細胞因子可提供營養(yǎng)支持，維持損傷區(qū)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究進展

2017年，Cox等人開展的一項針對TBI患者的I期臨床試驗結(jié)果已證明干細胞移植作為一種潛在治療方法的安全性和可行性。具體而言，Cox等人的研究表明，靜脈注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞 (MSC) 不僅未出現(xiàn)嚴重不良事件，還發(fā)現(xiàn)保留重要腦區(qū)與炎癥細胞因子的下調(diào)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，MSC療法可能具有雙重益處，對TBI的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。

2013年，Wang等人在一項II期臨床試驗中探索了經(jīng)腰椎穿刺從臍帶移植MSC的潛在益處。結(jié)果顯著，顯示干預(yù)六個月后 TBI 患者的運動和感覺功能以及平衡能力有所改善。與此形成鮮明對比的是，未接受治療的對照組并未出現(xiàn)此類改善，這進一步鞏固了MSC移植在促進TBI患者運動和感覺恢復(fù)方面的潛在作用。

雖然這些初步發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但也凸顯了開展更廣泛研究的必要性。更大規(guī)模的臨床試驗對于進一步驗證這些初步結(jié)果并完善治療方案至關(guān)重要。此外，長期隨訪對于評估觀察到的改善的持久效果并了解其對患者預(yù)后的更廣泛影響仍然至關(guān)重要。

06、干細胞療法與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（AD）的病理機制與治療瓶頸：阿爾茨海默癥 (AD) 是影響老年人最常見的癡呆癥。AD的神經(jīng)病理學(xué)特征包括淀粉樣β蛋白 (Aβ) 以斑塊形式積聚，以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)中異常的tau蛋白（圖4）。

圖中顯示了淀粉樣蛋白和微管相關(guān)蛋白tau的異常積聚，如垂直和水平箭頭所示。這種積聚與神經(jīng)元和突觸的顯著減少有關(guān)。放大400倍。

除了這些特征性病理特征外，神經(jīng)炎癥反應(yīng)部分由激活的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞驅(qū)動，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。神經(jīng)血管單元的破壞，包括血腦屏障的破壞，長期以來被認為是AD病理學(xué)的關(guān)鍵因素，會影響大腦中的營養(yǎng)輸送和廢物清除。這些病理變化導(dǎo)致突觸和神經(jīng)元逐漸丟失，從而造成認知和行為障礙。

氧化應(yīng)激進一步加劇神經(jīng)元損傷與干細胞衰老，導(dǎo)致再生能力衰退?，F(xiàn)有FDA批準的藥物（如aducanumab、lecanemab）雖可減少Aβ沉積，但臨床療效微弱且伴隨腦水腫等風(fēng)險，亟需靶向疾病進展的突破性療法。

由于這些原因，干細胞移植已成為一種減緩AD認知能力下降的潛在治療方法。有趣的是，在AD動物模型中的研究表明，基于干細胞的療法通過神經(jīng)保護對抗氧化應(yīng)激和營養(yǎng)支持等機制發(fā)揮作用，而不是直接替換神經(jīng)元。

干細胞治療阿爾茨海默病的臨床研究進展

Kim等人（2021）基于動物模型中移植間充質(zhì)干細胞（MSC）可降低淀粉樣蛋白水平并改善功能的初步研究，開展I期臨床試驗探索MSC用于阿爾茨海默癥（AD）治療。

研究招募9名輕至中度AD患者，提前四周手術(shù)植入Ommaya儲液器以便干細胞注射，患者分為低劑量（1.0×10?個細胞/2mL）3人和高劑量（3.0×10?個細胞/2mL）6人兩組，連續(xù)注射三次、間隔4周。

安全性監(jiān)測顯示，注射人臍帶血來源MSC（hUCB-MSC）后最常見不良反應(yīng)為發(fā)熱（所有患者均出現(xiàn)），伴隨頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，36小時內(nèi)消退；36個月延長觀察期內(nèi)，五名參與者無其他嚴重不良事件。研究認為，通過Ommaya儲液器腦室內(nèi)注射hUCB-MSC可行、相對安全且耐受性良好。

Brody等人（2023）開展以同種異體間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品“Lomecel-B”為核心的I期臨床試驗，探究其對輕度AD患者的安全性及對臨床和生物標(biāo)志物指標(biāo)的影響。

該雙盲、隨機試驗招募輕度AD患者，參與者分別接受低劑量、高劑量Lomecel-B或安慰劑單次輸注，主要終點聚焦安全性且結(jié)果滿意。次要和探索性結(jié)果顯示，基于液體生物標(biāo)志物、神經(jīng)影像數(shù)據(jù)和神經(jīng)認知評估，Lomecel-B治療組療效較安慰劑組顯著改善。需注意的是，該研究為公司贊助，其結(jié)果需獨立驗證。

綜上所述，在阿爾茨海默癥 (AD) 患者中使用間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和神經(jīng)干細胞 (NSC) 進行的 I 期臨床試驗已證明這些細胞療法相對安全。正在進行的研究旨在闡明這些機制并改進AD的干細胞移植策略，從而為未來改善療效和開發(fā)潛在的疾病改良方法帶來希望。

總結(jié)與展望

治療潛力與核心優(yōu)勢：干細胞療法為永久性神經(jīng)損傷疾?。ㄈ缰酗L(fēng)、帕金森病、ALS）提供了革命性治療方向，其核心優(yōu)勢在于多靶點干預(yù)：通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子修復(fù)損傷、替代丟失神經(jīng)元或膠質(zhì)細胞、重塑炎癥微環(huán)境并保護血腦屏障完整性。相較于傳統(tǒng)藥物僅能緩解癥狀，干細胞可激活內(nèi)源性修復(fù)機制，實現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的再生與功能重建，為脊髓損傷、多發(fā)性硬化等復(fù)雜疾病帶來逆轉(zhuǎn)病程的可能。

臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與成本考量：盡管前景廣闊，干細胞治療仍面臨多重挑戰(zhàn)：移植細胞在病變區(qū)域的存活率與功能整合效率偏低，長期安全性（如致瘤風(fēng)險）需更大樣本驗證；高昂的初始成本（如個性化iPSC制備）可能限制普及，但其持久療效或可降低長期醫(yī)療支出。隨著自動化培養(yǎng)、基因編輯及通用型細胞技術(shù)的突破，未來治療成本有望大幅優(yōu)化，推動從“天價療法”向普惠醫(yī)療轉(zhuǎn)化。

未解之謎與未來方向：核心科學(xué)問題聚焦于細胞與宿主的交互機制：這些細胞如何整合到現(xiàn)有的神經(jīng)回路中？其長期效應(yīng)和潛在風(fēng)險是什么？我們?nèi)绾芜M一步增強其療效？解答這些問題對于優(yōu)化療法至關(guān)重要，全球各地的實驗室正在進行的研究正在積極尋求答案。

同時，聯(lián)合療法（如干細胞+生物支架+光遺傳調(diào)控）和新型遞送技術(shù)（經(jīng)鼻無創(chuàng)移植）的探索，將進一步提升療效與安全性，最終實現(xiàn)從“實驗性干預(yù)”到“臨床標(biāo)準化方案”的跨越。

主要參考資料：

[1]：Pappolla MA, Wu P, Fang X, et al. Stem Cell Interventions in Neurology: From Bench to Bedside. Journal of Alzheimer’s Disease. 2024;101(s1):S395-S416. doi:10.3233/JAD-230897

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