帕金森病是由于多巴胺神經(jīng)元的丟失引起的，從而引起運(yùn)動(dòng)癥狀。最初使用胎兒組織的細(xì)胞療法顯示出良好的前景，但存在并發(fā)癥和倫理問題多能干細(xì)胞 (PS) 成為開發(fā)安全有效治療方法的有前途的替代方案。

日本：iPS細(xì)胞衍生的多巴胺能細(xì)胞治療帕金森病的I/II期臨床試驗(yàn)

近日，國(guó)際期刊雜志《Nature》刊發(fā)了一篇“Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease”（iPS細(xì)胞衍生的多巴胺能細(xì)胞治療帕金森病的I/II期臨床試驗(yàn)）的文章。該項(xiàng)臨床研究論文是日本京都大學(xué)發(fā)表的。

研究結(jié)果表明研究人員通過(guò)使用了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）衍生的多巴胺神經(jīng)元前體細(xì)胞進(jìn)行移植，同樣取得了令人鼓舞的成果。7名患者在接受移植后的24個(gè)月內(nèi)，同樣未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且細(xì)胞在大腦內(nèi)穩(wěn)定存活并產(chǎn)生多巴胺。
PET掃描明確顯示，移植區(qū)域的多巴胺合成能力顯著提高，運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分平均改善9.5分（20.4%），進(jìn)一步確認(rèn)了干細(xì)胞治療的有效性和安全性。

多能干細(xì)胞衍生多巴胺神經(jīng)元治療帕金森病的臨床轉(zhuǎn)化：從胎兒細(xì)胞到 iPS細(xì)胞的Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果

帕金森病 (PD) 的特征是黑質(zhì)中多巴胺 (DA) 神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致以運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和靜止性震顫為特征的運(yùn)動(dòng)綜合征。藥物治療在早期階段可有效緩解PD癥狀，但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙等并發(fā)癥。因此，人們已開始研究利用細(xì)胞療法替代丟失的DA神經(jīng)元作為一種替代療法。

初步開放標(biāo)簽研究表明，植入宿主紋狀體的人胎兒腹側(cè)中腦 (hfVM) 可合成DA并改善運(yùn)動(dòng)癥狀。然而，雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)未能證明其顯著療效，并揭示了移植物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙 (GID) 等副作用。此外，倫理問題和維持穩(wěn)定供應(yīng)的困難阻礙了 hfVM的臨床應(yīng)用。歐洲的研究人員目前正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)以重新評(píng)估 hfVM (NCT01898390)?，同時(shí)正在探索 PS 細(xì)胞衍生的 DA 神經(jīng)元作為替代供體來(lái)源。最近，一例自體移植的同情使用案例表明了iPS細(xì)胞的潛力。此外，使用人類胚胎干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中（NCT04802733⁹和 NCT05635409?¹⁰）。

我們之前開發(fā)了一種從人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中誘導(dǎo)DA神經(jīng)元并分選DA祖細(xì)胞的方法。這些細(xì)胞在非人類靈長(zhǎng)類帕金森病模型的大腦中產(chǎn)生了DA，并改善了它們的運(yùn)動(dòng)癥狀。在臨床前研究證實(shí)了其在致瘤性、毒性和生物分布方面的安全性后，我們獲得了日本政府和京都大學(xué)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。在此，我們報(bào)告了2018年啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：單中心開放標(biāo)簽I/II期試驗(yàn)，7名患者（年齡在50-69歲之間）接受雙側(cè)殼核移植（低劑量：2.1–2.6×10?細(xì)胞/側(cè)；高劑量：5.3–5.5×10?細(xì)胞/側(cè)），隨訪24個(gè)月。

a、2018年8月至2019年1月期間，患者在京都大學(xué)醫(yī)院招募并接受評(píng)估。前三名患者被歸類為低劑量亞組，其余四名患者被歸類為高劑量亞組。一名注冊(cè)患者因感染COVID-19在術(shù)前被排除。第一位患者接受單側(cè)手術(shù)，兩次手術(shù)之間間隔八個(gè)月，僅納入安全性評(píng)估。對(duì)其余六位患者進(jìn)行了療效分析。

b?、在知情同意后，患者被納入本臨床試驗(yàn)，并接受了超過(guò)6個(gè)月的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估。如果在此期間未觀察到明顯的癥狀化，則患者重新入組手術(shù)，并接受進(jìn)一步的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估（包括MDS-UPDRS）和¹⁸F-DOPA PET研究。細(xì)胞移植后，分別于3、6、12、18和24個(gè)月進(jìn)行腦成像（MRI和PET）和神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估（包括MDS-UPDRS）。PET檢查包括¹⁸?F-DOPA（評(píng)估DA合成）、¹⁸F-GE180（檢測(cè)炎癥）和¹⁸F-FLT（評(píng)估細(xì)胞增殖）。免疫抑制治療方面，給予他克莫司（0.06 mg/kg，每日兩次），并調(diào)整劑量以維持目標(biāo)谷濃度5-10 ng/ml。12個(gè)月時(shí)劑量減半，15個(gè)月時(shí)停藥。

主要終點(diǎn)：不良事件概況

沒有報(bào)告需要住院或?qū)е滤劳龅膰?yán)重不良事件。

次要終點(diǎn)：安全性

隨訪期間進(jìn)行的系列磁共振成像 (MRI) 掃描發(fā)現(xiàn)，所有患者的T2加權(quán)圖像上，移植的腦殼中均出現(xiàn)高強(qiáng)度信號(hào)區(qū)域。對(duì)移植腦大小的定量分析顯示，體積在24個(gè)月內(nèi)逐漸增加，沒有出現(xiàn)腫瘤樣異常增大的證據(jù)。所有患者均未出現(xiàn)移植紋狀體中氟-18-氟胸苷 (?18F?-FLT) 蓄積增加的情況。此外，所有患者均未出現(xiàn)T2加權(quán)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù) (FLAIR) 高強(qiáng)度信號(hào)區(qū)域，也沒有出現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白配體氟-18-氟曲西酰胺 (18F-GE180：小膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物)?的明顯攝取，這表明殼核及其周圍區(qū)域存在明顯的炎癥。

a、b、從登記（0個(gè)月）到安全性評(píng)估觀察期結(jié)束（24個(gè)月）期間，每個(gè)患者的 UDysRS 評(píng)分隨時(shí)間的變化。

除PD06外，所有患者的統(tǒng)一運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)定量表 (UDysRS) 總分在 24 個(gè)月時(shí)均有所增加，平均比基線增加了 12.3 分（116.4%）（擴(kuò)展數(shù)據(jù)表2）。不包括PD01，該患者分兩個(gè)階段接受手術(shù)，間隔 8 個(gè)月，觀察期為 32 個(gè)月，平均增加 12.2 分（81.7%；圖2a、b）。在自我報(bào)告的運(yùn)動(dòng)日記中，患者記錄了在開啟時(shí)間內(nèi)的運(yùn)動(dòng)障礙。在關(guān)閉時(shí)間內(nèi)未觀察到麻煩的運(yùn)動(dòng)障礙明顯增加。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病的療效性

一、運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分的階段性改善

通過(guò)MDS-UPDRS量表評(píng)估顯示，6名療效組患者中4例在停藥期（停藥超12小時(shí)）運(yùn)動(dòng)功能顯著改善，24個(gè)月時(shí)相對(duì)于基線平均變化為-9.5 分（-20.4%），且與細(xì)胞劑量無(wú)明顯關(guān)聯(lián)（圖2c、d）。；5 例患者在用藥期評(píng)分改善，平均變化 -4.3分（-35.7%）。綜合MDS-UPDRS 三部分總分，24個(gè)月時(shí)平均輕微改善-3.1分（-7.2%），體現(xiàn)移植后運(yùn)動(dòng)功能在停藥及用藥狀態(tài)下均有不同程度提升。

二、疾病分期與日常功能的漸進(jìn)式優(yōu)化

關(guān)期（off-time）Hoehn-Yahr分期評(píng)估顯示，4例患者病情改善：PD02改善2個(gè)階段，PD03、PD06、PD08 各改善1個(gè)階段；僅1例患者（PD03）在準(zhǔn)期（on-time）改善1個(gè)階段。這表明移植后患者在無(wú)藥物干預(yù)的關(guān)期運(yùn)動(dòng)功能障礙程度減輕，疾病分期呈現(xiàn)正向變化趨勢(shì)，提示細(xì)胞移植對(duì)基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)功能的潛在長(zhǎng)期調(diào)節(jié)作用。

三、非運(yùn)動(dòng)指標(biāo)與藥物劑量的穩(wěn)定性

次要指標(biāo)分析顯示，盡管部分患者在服藥 / 停藥時(shí)間、PDQ-39生活質(zhì)量問卷中表現(xiàn)出改善跡象，但24個(gè)月時(shí)整體平均數(shù)據(jù)未觀察到顯著差異。研究期間嚴(yán)格維持抗帕金森病藥物劑量穩(wěn)定（平均左旋多巴等效日劑量?jī)H增加6.15mg / 天，0.65%），避免了藥物調(diào)整對(duì)療效評(píng)估的干擾，確保運(yùn)動(dòng)功能改善信號(hào)更可能源自細(xì)胞移植而非用藥變化。

四、影像學(xué)證實(shí)多巴胺合成能力提升

24個(gè)月時(shí)，殼核區(qū)域 18F-DOPA K?值總平均增加44.7%（從0.0032升至0.0043），其中高劑量組增幅達(dá)63.5%，低劑量組增加7.0%；8個(gè)高劑量移植殼核中7個(gè)出現(xiàn) K?值升高，顯著高于低劑量組（4個(gè)中2個(gè)）。尾狀核 K?值則呈下降趨勢(shì)（圖
3c），殼核與尾狀核 K?值比在所有病例中均升高，直接證實(shí)移植后殼核區(qū)域多巴胺（DA）合成能力增強(qiáng)（圖3d），與臨床運(yùn)動(dòng)功能改善形成生物學(xué)關(guān)聯(lián)。

臨床評(píng)分總結(jié)：在繼續(xù)參加臨床試驗(yàn)進(jìn)行有效性評(píng)估的6位患者中，有4位患者未服用標(biāo)準(zhǔn)藥物的情況下觀察到帕金森病相關(guān)運(yùn)動(dòng)癥狀減少，5位患者觀察到相關(guān)運(yùn)動(dòng)癥狀減少。

iPS細(xì)胞療法的安全性與初步療效驗(yàn)證

本研究作為iPS細(xì)胞衍生多巴胺（DA）祖細(xì)胞治療帕金森病（PD）的首次臨床試驗(yàn)，證實(shí)了該療法的安全性：7名接受安全性評(píng)估的患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或移植物誘導(dǎo)異動(dòng)癥（GID），移植物未形成腫瘤，MRI及PET成像顯示移植物存活且無(wú)致瘤性過(guò)度生長(zhǎng)。

療效方面，6名患者中4例在移植后24個(gè)月停藥期運(yùn)動(dòng)功能改善（MDS-UPDRS III OFF 評(píng)分平均下降20.4%），殼核區(qū)18F-DOPA攝取量顯著增加（總平均+44.7%），表明移植細(xì)胞可功能性替代丟失的 DA 神經(jīng)元，恢復(fù)局部多巴胺合成能力。

技術(shù)優(yōu)化與傳統(tǒng)療法的關(guān)鍵差異

與早期胎兒腹側(cè)中腦（hfVM）移植相比，iPS細(xì)胞衍生DA祖細(xì)胞通過(guò)純化CORIN+內(nèi)側(cè)板細(xì)胞（去除血清素能神經(jīng)元污染），避免了GID的發(fā)生；免疫抑制方案僅使用他克莫司單藥，且15個(gè)月后停藥未引發(fā)炎癥反應(yīng)，突破了傳統(tǒng)胎兒移植需長(zhǎng)期復(fù)雜免疫抑制的局限。試驗(yàn)中觀察到的運(yùn)動(dòng)障礙輕度惡化（UDysRS 評(píng)分升高）更符合藥物誘導(dǎo)特征，而非 hfVM移植常見的GID，提示移植細(xì)胞的DA釋放模式與左旋多巴類似，但其局部刺激是否加劇運(yùn)動(dòng)障礙仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

療效影響因素與個(gè)體化治療潛力

療效存在個(gè)體差異：年輕（如 PD08）、基線病情較輕（MDS-UPDRS III OFF 評(píng)分 < 50 分）的患者改善更顯著，而老年患者（如 69 歲的 PD05）療效較弱，提示優(yōu)化患者篩選標(biāo)準(zhǔn)（如年齡、病情分期）可能提升治療效果。高劑量組殼核 18F-DOPA 攝取量增幅（63.5%）顯著高于低劑量組（7.0%），顯示劑量依賴性趨勢(shì)，但個(gè)體水平上影像學(xué)與運(yùn)動(dòng)評(píng)分改善無(wú)明確相關(guān)性，可能與細(xì)胞整合的復(fù)雜性、非多巴胺能神經(jīng)回路影響有關(guān)。

研究局限與未來(lái)方向

這項(xiàng)試驗(yàn) (jRCT2090220384) 證明同種異體 iPS 細(xì)胞衍生的多巴胺能祖細(xì)胞能夠存活、產(chǎn)生多巴胺并且不會(huì)形成腫瘤，因此表明對(duì)帕金森病來(lái)說(shuō)是安全的并且具有潛在的臨床益處。

未來(lái)需開展雙盲對(duì)照、多中心試驗(yàn)，探索細(xì)胞移植與基因治療 / 康復(fù)結(jié)合的聯(lián)合療法，并優(yōu)化細(xì)胞劑量和植入?yún)^(qū)域以擴(kuò)大 DA 神經(jīng)支配范圍。試驗(yàn)結(jié)果為 iPS 細(xì)胞衍生 DA 祖細(xì)胞作為安全有效的 PD 再生療法提供了初步證據(jù)，推動(dòng)該領(lǐng)域向規(guī)模化臨床驗(yàn)證階段邁進(jìn)。

參考資料：Sawamoto, N., Doi, D., Nakanishi, E.?et al.?Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease.?Nature?(2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08700-0

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