前言：神經退行性疾病是與腦細胞進行性退化有關的中樞或周圍神經系統(tǒng)疾病。阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥等常見的神經退行性疾病已被廣泛研究。然而，目前的療法只能減輕癥狀，并不能改善這些疾病的發(fā)病機制。

最近的研究表明，神經炎癥、細胞凋亡和氧化應激在神經退行性疾病中起著重要作用。間充質干細胞具有抗凋亡、抗炎和抗氧化作用。因此，研究間充質干細胞的作用及其應用可能有助于成為發(fā)現(xiàn)治療神經退行性疾病的更有效療法。

近期，國際期刊雜志《Regenerative Therapy》發(fā)表了一篇“間充質干細胞在神經退行性疾病治療中的應用”的臨床研究。

在本研究中，我們回顧了使用間充質干細胞成為治療神經退行性疾病的新方法。

01什么是神經退行性疾病

神經退行性疾病的特點是神經元細胞數量大量減少或神經元功能受損，已成為全世界的主要健康問題。常見的神經退行性疾病包括阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、亨廷頓病 (HD) 和肌萎縮側索硬化癥 (ALS)。

這些疾病的臨床癥狀有重疊。例如，帕金森病、亨廷頓病或肌萎縮性脊髓側索硬化癥患者都有運動系統(tǒng)缺陷，這使得他們很難控制自己的動作。受神經元丟失影響的大腦區(qū)域各不相同，并且因疾病而異。但神經元丟失的機制相似。

盡管人們對神經退行性疾病發(fā)病機制的理解不斷加深，但由于多種因素，治療方法的發(fā)展卻滯后，包括缺乏將藥物精確輸送到病變腦組織的方法、抑制特定的炎癥小膠質細胞/星形膠質細胞表型，以及操縱恢復神經信號通路的特定信使蛋白。

02神經退行性疾病和什么原因有關？

神經退行性病變是指大腦和脊髓中的神經元逐漸喪失的疾病狀態(tài)，這種狀態(tài)隨著時間的推移而惡化，導致功能障礙。這些病變通常涉及以下幾個方面：

• 神經元喪失：大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉的。

• 蛋白質折疊和聚集：錯誤折疊的蛋白質聚集會導致神經原纖維纏結和斑塊，從而導致神經元細胞的細胞毒性。

• 神經炎癥：在毒刺激（如蛋白聚集）、感染、創(chuàng)傷性損傷或自身免疫等信號刺激下出現(xiàn)的中樞神經系統(tǒng)炎癥。免疫系統(tǒng)（小膠質細胞和巨噬細胞）和星形膠質細胞會試圖去除中樞神經系統(tǒng)中的有害刺激，以保護腦功能。在神經退行性疾病中，這個過程可能會出現(xiàn)功能失調。

• 改變細胞信號轉導：異常細胞間通信（例如，被中斷的突觸前輸入以及被中斷的胞內信號轉導）會導致神經退行性疾病發(fā)病。

• 獲得性衰老/細胞死亡：與凋亡、壞死性凋亡和自噬等細胞死亡通路有關的蛋白突變與神經退行性疾病的進展有關。被中斷的凋亡信號轉導、線粒體功能障礙、自噬受損以及壞死小體被應激/炎癥激活是導致神經元細胞死亡的少數因素。

• DNA和RNA損傷：神經退行性疾病可能涉及DNA和RNA的損傷，這些損傷可能影響細胞的正常功能和存活。

• 能量穩(wěn)態(tài)改變：神經元是人體高度活躍和能量需求旺盛的細胞，能量代謝缺陷參與不同神經退行性疾病的過程。線粒體功能損傷或障礙導致氧化應激，自由電子釋放增加，通過蛋白質、脂類和/或ROS攻擊引起大分子損傷，這種細胞內改變可以刺激神經元功能障礙，并最終導致細胞死亡。

神經退行性病變的治療取決于具體疾病的診斷，目前僅有少數幾個藥物可用于一些神經退行性疾病。研究者正在探索新的治療方法，包括藥物治療、生活方式干預、基因療法和干細胞治療等。

改善睡眠障礙！成為見證干細胞治療神經退行性病的新目標！

最近，干細胞療法因其具有自我修復和再生大腦的能力而備受關注。干細胞對神經系統(tǒng)影響的潛在機制可能超越治療神經退行性疾病的傳統(tǒng)藥物。

神經退行性疾病會擾亂大腦的晝夜節(jié)律調節(jié)。睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)的破壞在神經退行性疾病的生物學機制中起著關鍵作用。最近的研究報告了晝夜節(jié)律調節(jié)對干細胞穩(wěn)態(tài)和功能的重要性。改善晝夜節(jié)律（睡眠障礙）是利用干細胞療法治療神經退行性疾病的一種有前途的策略。

本綜述總結了目前對基于干細胞的神經退行性疾病治療療法的理解，并強調了晝夜節(jié)律睡眠-睡眠障礙的參與以及間充質干細胞 (MSCs) 在抗體藥物時代的作用。

03干細胞治療神經退行性疾病的可行性

用于神經退行性疾病治療的最常見成體干細胞是間充質干細胞，因為它們采集簡單且治療策略多樣。移植后，MSC可以直接遷移到腦病變部位并分化為神經元和神經膠質細胞，從而替換和重建受損的神經元。

到達目標區(qū)域后，MSCs會分泌多種調節(jié)化學物質，如生長因子、細胞因子、趨化因子和各種酶，它們會強烈調節(jié)免疫反應、血管生成和細胞凋亡過程。

間充質干細胞治療神經退行性疾病的機制

• 免疫調節(jié)作用：MSCs具有強大的免疫調節(jié)功能，能夠減輕過度的炎癥反應。它們可以遷移到損傷部位，通過減少炎癥的發(fā)生和降低炎癥狀態(tài)，有助于直接修復神經回路和激活內源性神經發(fā)生。
• 抗細胞凋亡作用：MSCs能夠分泌多種生長因子和營養(yǎng)因子，這些因子可以支持宿主細胞的存活，減少細胞凋亡，從而對受損的神經組織起到保護作用。
• 穿過血腦屏障（BBB）：MSC衍生的外泌體可以穿過血腦屏障，有效地將其貨物（例如蛋白質、miRNA、脂質和mRNA）遞送至受損的腦組織，影響神經元、少突膠質細胞和星形膠質細胞中的各種生物過程，如存活、增殖、遷移等。
• 支持血腦屏障完整性：MSCs全身或局部施用可以在患有神經退行性疾病的動物中產生有利的結果，主要是通過支持血腦屏障完整性、引發(fā)促血管生成作用、減輕神經炎癥和促進體內神經發(fā)生。
• 分化為神經細胞：MSCs具有分化為神經細胞的潛力，包括神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，這為神經退行性疾病的治療提供了新的途徑。

此外，MSC的療法可抑制A1星形膠質細胞的極化，并促進星形膠質細胞向A2表型極化。除了在小膠質細胞和星形膠質細胞極化中的作用外，MSC還顯示出作為治療神經退行性疾病的細胞特異性靶向療法的潛力。

阿爾茨海默病：AD是一種進行性神經退行性疾病，會導致記憶和認知障礙。

• AD的病理特征與神經原纖維纏結和神經斑塊不同。AD的進展可分為三個階段：臨床前期、輕度認知障礙和癡呆期。對于AD患者，神經退行性病變會持續(xù)發(fā)展直至死亡。

MSCs對AD發(fā)病機制的治療作用已在臨床前和臨床研究中得到探討。 

干細胞治療阿爾茨海默病的機制：

• 研究發(fā)現(xiàn)，移植的小鼠神經干細胞通過分泌腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)來改善認知功能；神經干細胞的其他可能機制包括減輕神經炎癥，減少Aβ和tau異常，以及促進動物阿爾茨海默病模型中的神經發(fā)生和突觸發(fā)生。

• 間充質干細胞（MSCs）是最常被研究的干細胞類型，它們基于不同的機制發(fā)揮治療阿爾茨海默病的作用，如神經保護、減少吸入物和tau相關的細胞死亡，以及通過減少促炎細胞因子(TNF-a和IL-1b)和增加抗炎細胞因子(IL-10）。

多項臨床試驗證實了MSC移植對AD患者的安全性。最常見的不良副作用包括頭痛、惡心和嘔吐，這些副作用通常并不嚴重，并會在36小時內消退。盡管如此，仍需要進一步的臨床試驗來證明MSC的安全性及其對AD大腦的影響。

• 修復受損的大腦，神經干細胞在治療阿爾茨海默病的最新進展綜述！

帕金森病：帕金森病（PD）是一種慢性、進展性的神經退行性疾病，主要影響運動功能。

• 臨床上根據運動遲緩和至少一種運動障礙癥狀（如僵硬或震顫）來診斷PD。除了運動障礙之外，非運動癥狀還包括認知障礙、自主神經功能障礙、睡眠-覺醒周期缺陷和抑郁。

PD的神經病理學特征是黑質致密部 (SNc) 神經元丟失和細胞內蛋白質（α-突觸核蛋白）積累。神經炎癥被認為是PD的一個顯著特征。目前，尚無可用的PD治療方法可以完全終止神經退行性疾病的進展。

干細胞治療帕金森病的機制：

• 干細胞治療帕金森病的作用機制包括分泌神經營養(yǎng)因子、免疫調節(jié)等。干細胞通過分泌神經營養(yǎng)因子（如神經生長因子）幫助促進神經元的再生和修復，減少細胞凋亡和纖維化，改善神經功能。
• 同時，干細胞能夠調節(jié)免疫微環(huán)境，減少炎癥和免疫反應，為受損的神經系統(tǒng)提供一個更有利于恢復的環(huán)境。

臨床試驗結果：北京協(xié)和醫(yī)院神經外科和神經科團隊聯(lián)合開展的“利用人源神經干細胞治療帕金森病的I期臨床研究”取得突破性進展。

這項研究是全球首次通過鼻粘膜移植神經干細胞治療帕金森病，證明了其安全性和可靠性，參與者顯示出了很好的接受度。研究結果顯示，沒有與ANGE-S003相關的嚴重不良事件，安全性測試未發(fā)現(xiàn)任何安全性問題，腦部MRI顯示無腫塊形成。

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安全性評估：首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院發(fā)布的研究結果表明，自體誘導神經干細胞衍生的多巴胺能前體移植治療帕金森病在人體中的安全性和有效性，為開發(fā)用于治療帕金森的新型細胞藥物提供了啟示。

肌萎縮側索硬化癥：肌萎縮側索硬化癥（ALS），也被稱為運動神經元病（MND），俗稱“漸凍癥”，是一種罕見病，會導致腦和脊髓中的某些特定神經細胞逐漸死亡。

干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的機制：

• 據報道，在中樞神經系統(tǒng) (CNS) 中，MSC主要通過控制細胞凋亡和炎癥標志物發(fā)揮神經保護作用，而不是通過替換死亡的神經元。

盡管在臨床前研究中取得了令人鼓舞的結果，但很少有臨床研究報告ALS患者的病情有顯著改善。因此，需要進一步研究來闡明MSC在ALS患者中的作用。

晝夜節(jié)律與睡眠障礙：神經退行性疾病中的神經元丟失會影響調節(jié)睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律的大腦區(qū)域。睡眠障礙會加速神經元凋亡。許多神經退行性疾病，包括AD、HD、PD和ALS，都與晝夜節(jié)律紊亂有關。

研究表明，神經退行性疾病中的神經元丟失會影響調節(jié)睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律的大腦區(qū)域，睡眠障礙會加速神經元凋亡。晝夜節(jié)律受時鐘基因調控，時鐘基因表達的改變可導致神經退行性變、氧化應激損傷和神經炎癥細胞的激活。

• Bmal1缺失與神經退行性疾病：Bmal1作為生物鐘的核心基因，其缺失會誘導突觸末端退化，增加活性氧形成，并改變線粒體的氧化還原穩(wěn)態(tài)。Bmal1缺失可能會干擾谷胱甘肽系統(tǒng)并降低谷胱甘肽過氧化物酶1 (GPx-1) 的表達，而谷胱甘肽過氧化物酶1可以預防神經退行性疾病。
• MSCs對晝夜節(jié)律和睡眠-覺醒障礙的影響：MSC給藥可上調抗氧化酶的表達，并可能恢復氧化防御酶系統(tǒng)。臨床前和臨床研究報告稱，睡眠障礙與亨廷頓病（HD）有關，MSC治療減輕了R6/2 HD轉基因小鼠的睡眠障礙。
• PPARγ在神經退行性疾病治療中的作用：過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）抑制會導致AD和HD等幾種神經退行性疾病的動物模型出現(xiàn)神經退行性變。恢復晝夜節(jié)律相關基因表達不僅可以減輕PD相關的睡眠障礙，而且還可以通過增加PPARγ活性來改善神經退行性變和線粒體缺陷。

恢復晝夜節(jié)律相關基因表達不僅可以減輕PD相關的睡眠障礙，而且還可以通過增加PPARγ活性來改善神經退行性變和線粒體缺陷。這些初步研究為開發(fā)神經退行性疾病的治療方法以及明確 MSCs 對晝夜節(jié)律和睡眠-覺醒障礙的影響提供了基礎。

間充質干細胞療法與抗體藥物療法在神經退行性疾病治療中的對應作用

間充質干細胞療法（MSCs）和抗體藥物療法在神經退行性疾病治療中的作用各有特點：

間充質干細胞療法（MSCs）：

• 神經保護和修復：MSCs能夠分化為缺失的神經元或膠質細胞，并在某些誘導條件下激活、活化、歸巢至損傷環(huán)境，替代損傷細胞。它們通過血液途徑或原位移植到神經損傷區(qū)域或缺血損傷組織中，可以改善神經損傷表現(xiàn)，提高神經損傷評分。
• 免疫調節(jié)：MSCs還具有免疫調節(jié)功能，能夠通過調節(jié)免疫微環(huán)境，激活內源性神經干細胞，為損傷區(qū)域再生重建提供有利條件。

抗體藥物療法：

• 靶向特定蛋白：抗體藥物療法通過靶向特定的病理蛋白，如在阿爾茨海默病中靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）或在帕金森病中靶向α-突觸核蛋白，來減緩疾病進展。
• 激活神經保護信號：例如，清華大學藥學院魯白教授和郭煒博士團隊研發(fā)的TrkB激活型抗體AS86，在阿爾茨海默病小鼠模型中通過激活海馬區(qū)TrkB及其下游信號，挽救了記憶缺陷，改善了空間記憶損傷。
• 清除病理蛋白：抗體藥物可以通過促進病理蛋白的降解或抑制其聚集來發(fā)揮作用。例如，針對α-突觸核蛋白的PROTAC（蛋白質降解靶向嵌合體）在體外對α-Syn表現(xiàn)出較好的降解效果。

總結來說，間充質干細胞療法主要通過細胞替代、免疫調節(jié)和神經保護來治療神經退行性疾病，而抗體藥物療法則通過靶向特定的病理蛋白來減緩疾病進展。兩者在治療神經退行性疾病中都有其獨特的作用機制和潛在的治療效果。

04結論

再生醫(yī)學和干細胞移植已經發(fā)展起來，可以作為神經退行性疾病的替代療法。許多研究報告了間充質干細胞在治療各種神經退行性疾病（包括AD、PD、ALS）方面的積極作用。

在本研究中，我們回顧了在臨床前和臨床研究中使用MSCs的幾項成果。MSCs的保護作用可能主要通過其抗炎和抗氧化特性發(fā)揮，而不是通過其替代丟失的神經元細胞的能力發(fā)揮。

因此，MSC-exos的應用得到了廣泛的研究，樂觀的結果表明正在取得進展。此外，最近有報道稱與神經退行性疾病相關的睡眠障礙是一個新目標。使用MSC-exos的技術可能會帶來關于晝夜節(jié)律基因介導神經退行性疾病的機制的新發(fā)現(xiàn)，并鼓勵開發(fā)新的治療方法，以提供更好、更安全的治療。

參考資料：

Quynh Dieu Trinh, Huynh Nhu Mai, Duc Toan Pham,Application of mesenchymal stem cells for neurodegenerative diseases therapy discovery,Regenerative Therapy,Volume 26,2024,Pages 981-989,ISSN 2352-3204,https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.09.014.

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