概述：再生醫學在治療多種疾病方面向前邁出了一步。近幾十年來，利用干細胞更新受損組織的可能性已成為人們感興趣的話題。這仍然是一個相對較新的研究課題，該學科的許多問題正在得到解決，從細胞培養到不同移植材料的研究，再到細胞輸送。例如，直接靜脈注射由于缺乏精確性和針對性較差的治療而存在很大的缺陷。經動脈和直接經皮輸注到目標組織/器官都被認為是到達所需區域的理想選擇，但需要安全、精確地進行圖像引導。在這種情況下，介入放射學對于在每種情況下提供不同的細胞輸送可能性變得至關重要。

干細胞移植途徑多種，經動脈干細胞注射在再生醫學中的作用是什么？

近期，國際期刊《Journal of Clinical Medicine》雜志發表了一篇《經動脈干細胞注射（TASI）：介入放射學在再生醫學中的作用》的文獻綜述。在這篇綜述中，我們分析了不同的干細胞治療概念以及介入放射學當前和未來的作用，重點是經動脈輸送。

回輸干細胞的途徑多種，盤點經動脈干細胞注射在再生醫學中的作用

簡介：干細胞療法有望治療傳統藥物無法治愈的疾病，因為組織和器官是在胚胎發生過程中由干細胞產生的。然而，一些研究表明，單獨干細胞療法存在局限性，包括將細胞輸送到特定組織、移植后細胞存活以及控制長期免疫和炎癥反應。為了解決這些局限性，干細胞療法與組織工程、基因工程、免疫學和發育生物學相結合，形成了再生醫學。

再生醫學的最終目標是恢復組織結構、促進器官功能、減少殘疾或提高生活質量。再生醫學是治療傳統藥物療法和手術無法治愈的疾病的一種有前景的方法，其在多種疾病中的潛在應用已得到廣泛研究。盡管再生醫學已取得重大進展，但干細胞向靶組織的遞送仍然滯后。傳統的遞送方法（例如靜脈注射或輸注）可能會導致大部分細胞在到達目標組織之前丟失或被破壞，從而限制了其功效。

介入放射學（IR）技術已成為解決這一問題的有希望的解決方案。IR是一門醫學專業，使用X射線、超聲波和MRI等成像工具來指導微創手術。這些手術是通過皮膚上的小切口或穿刺進行的，通常可以在門診進行，與傳統手術相比，不適感最小，恢復時間更短。

IR在再生醫學中的主要好處可以概括為三個方面：

• 微創：介入放射學手術是微創的，降低了開放手術的風險，促進患者更快康復。
• 精確、安全：先進的成像技術使介入放射科醫生能夠實時可視化輸送過程，確保干細胞的準確放置并減少并發癥的可能性。
• 可重復且可擴展：介入放射學程序是可重復的，可以隨著時間的推移進行多次干細胞注射。這種可擴展性允許根據患者的反應和疾病進展制定個性化的治療計劃。

IR在干細胞遞送方面的主要優勢之一是能夠將細胞直接遞送至目標組織。這對于器官衰竭疾病等疾病尤其重要，因為受損組織通常難以接近。在這些情況下，干細胞可以通過插入供血動脈的導管直接輸送到所需器官。使用實時透視將導管引導至目標區域，并將干細胞精確地輸送到需要的地方。

我們工作的目的是回顧當前動脈內熒光鏡引導干細胞輸送的科學證據，使我們能夠朝著更安全、更精確的干細胞治療邁出一步。未來，經動脈干細胞注射（TASI）可能成為再生醫學領域的關鍵手術。

用于再生醫學的細胞和組織移植物

在再生醫學中，移植物的制備形式多種多樣，如單細胞懸浮液、細胞包裹的水凝膠、球形細胞聚集體（球體）、二維細胞聚集體（細胞片）和器官組織（圖1）。這些形式在很大程度上影響了將細胞輸送到目標組織和器官的方式。此外，根據目標組織和器官的不同，移植物的輸送途徑也多種多樣，如直接注射、通過血管輸送、粘附到組織表面以及替換整個組織。組織形式和輸送方法的適當組合對于最大限度地減少創口和提高療效至關重要。

在再生醫學中，組織移植物以各種形式制備，例如單細胞懸浮液、細胞封裝水凝膠、球形細胞聚集體（球體）、二維細胞聚集體（細胞片）和類器官。

細胞外囊泡

在再生醫學中，除了干細胞本身，干細胞分泌的產物近年來也備受關注。細胞外囊泡（EVs）是各類細胞釋放的小型內源性囊泡，大量存在于體液中。

EVs曾被認為是細胞的垃圾桶，但現在卻成為人們關注的焦點，因為它們在細胞間交換生物信息，并參與各種生理和病理過程。最近的研究表明，EVs參與了細胞凋亡、細胞增殖、分化、遷移、血管生成、氧化應激、衰老和炎癥的調控。研究表明，EV組成中的蛋白質、mRNA和微RNA（miRNA）參與介導組織修復和再生。

EVs作為疾病治療或組織修復劑的應用可分為兩類：

• 一類是利用EVs的天然生物功能模擬自然修復過程的療法，
• 另一類是利用EVs作為載體將治療實體輸送到修復部位的給藥方法。

對間充質干細胞衍生的EVs進行的研究表明，其生物活性與親代細胞相當，臨床應用前景廣闊。由于EVs不是活的生物體，因此與親代細胞相比，EVs的致瘤風險較低，并可降低活干細胞注射的安全風險。此外，EVs被認為是良好的天然給藥系統，可用于再生醫學中的注射療法，因為其免疫原性低，雙層膜結構可結合藥物分子（表1）。

形態類型	圖像引導細胞遞送方法	TASI動物研究	TASI 臨床研究	臨床研究中使用 TASI 治療的病理
單細胞	-血管內和經皮	是的	是的	-肝腎衰竭-糖尿病-軟墊-骨壞死
球體	-血管內和經皮	尚未執行	尚未執行	–
細胞片	-只能經皮	–	–	–
類器官	-最好是經皮的-血管可能	尚未執行	尚未執行	–
細胞外囊泡	-血管內和經皮	是的	是的	-腎衰竭

經動脈干細胞注射治療特定疾病

干細胞治療領域仍有許多問題需要解決，其中之一就是確定理想的細胞遞送方法。盡管一些研究表明直接靜脈注射干細胞可能具有一定程度的有效性，但已證明這也可能導致肺滯留，從而減少干細胞對靶組織的灌注。

經動脈干細胞注射（TASI）可能被認為是一種理想的選擇性遞送方法，在所需器官中具有最佳分布和高干細胞濃度。在組織取樣和干細胞分離處理（自體或異體）之后，該過程基本上包括通過動脈通路（最常見的是股動脈）引入導管。然后，在熒光鏡和造影劑引導下，將導管放置在所需的供血動脈（肝動脈、腸系膜動脈或腎動脈）中，以進行隨后的干細胞注射。圖2）。

導管定位確保對所需組織進行選擇性治療，避免非目標干細胞輸注。

動物研究表明，經動脈干細胞注射是一種安全有效的治療多種疾病的方法，為臨床研究提供了堅實的臨床前證據。人體研究還表明經動脈干細胞注射可用于治療多種疾病，從實質器官到骨關節疾病。

經動脈干細胞注射治療肝病

慢性肝病是一種嚴重的疾病，給患者和醫療保健提供者帶來重大挑戰。肝移植是目前治療終末期肝衰竭最有效的方法。然而，它受到供體器官稀缺和器官排斥風險的阻礙，需要終生免疫抑制治療。此外，并非所有患者都適合移植，因此尋找替代療法至關重要。

慢性肝病最近被認為是可以通過經動脈干細胞注射（TASI）控制的疾病。許多研究表明，輸注間充質干細胞是治療肝硬化的有效選擇。

2121年，酒井等人進行了一項多機構臨床試驗，涉及七名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或脂肪肝疾病相關肝硬化患者。該研究包括從患者腹部或臀部的皮下組織中提取脂肪、分離自體脂肪組織來源的間充質干細胞，以及隨后的TASI。通過實驗室檢查（血清白蛋白濃度和凝血酶原活性）對患者進行24周的隨訪。3個月后，七名患者中有六名的血清白蛋白濃度有所改善，七名患者中有五名的凝血酶原活性有所改善。24周后，所有患者均為Child-PughA。

在另一項臨床試驗中，Suk等人在本例中使用從酒精相關性肝硬化患者的髂后嵴提取的自體骨髓間充質干細胞（BM-MSC）評估了TASI。在這種情況下，患者被分為三組：第一組僅進行一次注射，第二組進行兩次注射（1個月后一次，2個月后一次），第三組是對照組。共有50名患者入組并隨訪12個月，并通過試驗前和治療后肝活檢及纖維定量（6個月后）進行評估。

結果發現，一次和兩次TASI組與膠原蛋白比例分別減少25%（19.49± 9.48%vs14.51±7.05%）和37%（21.05±8.94%vs13.22±6.70%）相關。

關于臨床評分，一次性BM-MS組（7.6±1.0對比6.3±1.3；p=0.035）和兩次BM-MSC組（7.8±1.2對比6.8±1.6；p=0.035）的Child–Pugh顯著改善。p=0.003）。相反，與對照組相比，MELD評分沒有顯示出顯著改善。最后，在隨訪期間沒有發現BM-MSC相關腫瘤的證據。

對使用間充質干細胞治療慢性肝病的臨床試驗進行的系統回顧和薈萃分析得出的結論是，干細胞治療對于慢性肝病患者是安全有效的，與靜脈輸注相比，經動脈干細胞注射（TASI）被認為是最佳的輸送方法。

雖然目前治療肝硬化的唯一方法是移植，但TASI可以作為等待移植的患者的橋梁，并延長預期壽命。

經動脈干細胞注射治療腎臟疾病

腎衰竭是一種嚴重的疾病，影響著全世界數百萬人。透析和腎移植等傳統治療方法可以顯著緩解這種病癥，但也并非沒有局限性。

透析是腎衰竭的常用治療方法，有助于人工過濾血液。然而，這是一項臨時措施，需要定期進行治療，并且與嚴重的生活方式限制有關。腎移植提供了一種更持久的解決方案，但它受到供體器官稀缺和排斥風險的限制。

多項動物研究表明，干細胞治療腎病在這種臨床情況下也可能是有益的。

2016年，韋爾等人在一項臨床研究中，通過放置在腎動脈中的導管將源自臍帶間充質細胞的細胞外囊泡直接注射到腎臟中被證明是安全的，并且可以降低慢性腎病患者的免疫反應、尿素和肌酐水平。總共招募了40名患者，在本例中，進行了同時靜脈內和動脈內注射EV。

在另一種情況下，對11名患者進行了自體BM-MSC的TASI。該病例的治療還輔以兩次靜脈注射。對患者進行了一年的隨訪，研究結束時，6名患者 (54.5%) 的腎功能得到改善。相反，兩名患者（18.2%）的病情惡化。

經動脈干細胞注射（TASI）也可以治療腎血管疾病。

薩阿德等人開展了一項臨床試驗，有14名患者接受單次間充質干細胞輸注并結合標準醫療治療。三個月后，發現皮質灌注和腎血流量增加。在這項研究中，TASI被證明是安全的，并且能夠改善腎血管疾病患者的腎血流量。

經動脈干細胞注射治療糖尿病

1型糖尿病 (T1DM) 是一種慢性自身免疫性疾病，通常出現在兒童期或成年早期。TD1M最常見的治療方法是終身胰島素替代療法。TASI已被提議作為替代胰腺功能的有效選擇。

Madani等人最近進行的一項系統回顧和薈萃分析。分析了27項研究，重點關注胰島素每日總劑量 (TDD) 水平的變化作為主要結局，以及糖化血紅蛋白 (HbA1c)、c肽和調整后的HbA1c水平的變化作為次要結局。

他們將研究分為三組：僅移植MSC或造血干細胞 (HSC)，或兩者的組合。它們包括靶向和非靶向移植。只有少數作者使用經動脈通路和X射線引導將干細胞輸送到目標。相反，單獨注射間充質干細胞是一種安全的治療方法，并且在療效方面具有良好的效果。

事實上，大多數糖尿病患者通過外周靜脈注射接受MSC或HSC移植，而只有少數患者通過胰循環接受MSC或HSC。考慮到接受HSC和MSC聯合治療的患者，一項試驗通過外周血注射HSC，并通過胰背動脈注射MSC。

這項試驗由蔡等人進行證實，這種途徑是一種安全的方法，有助于防止干細胞對肺部的首過影響，最大限度地減少它們在肺部的隔離并實現最佳結果。

經動脈干細胞注射治療骨壞死

股骨頭壞死 (ONFH) 是一種進行性疾病，由受影響股骨的血液供應受損引起，導致組織死亡、繼發癥狀性髖關節炎和最終關節塌陷，需要全髖關節置換術 (THA) 。ONFH的早期治療指南仍不確定，確切的適應癥尚未確定。盡管仍處于早期研究階段，但臨床研究已顯示出有希望的結果，并證明了經動脈干細胞注射（TASI）對于治療ONFH的安全性。

2020年，Pan等人最近進行的一項回顧性隊列研究。35例接受TASI的早期患者（47髖）證明，通過動脈血管注射自體外周血干細胞（auto-PBSC）的療效受到重要的治療前因素的影響。

主要終點是避免髖關節保留失敗，這意味著進行THA或其他手術。他們更喜歡使用自體PBSC而不是MSC，因為收集它們的難度和成本很高。

首先，他們證明經動脈注射自體PBSC對于ONFH患者是一種安全有效的治療方法。事實上，他們沒有發現任何并發癥，并且報告5年隨訪時保留髖關節免于手術的成功率為50±7%，中位總生存期為60.18個月。

其次，他們表明體重指數（BMI）、Harris髖關節評分（HHS）、年齡和治療前壞死體積獨立影響自體PBSC注射的療效。他們最終提出了列線圖模型來預測髖關節保留概率，包括BMI ( p=0.012)、HHS ( p= 0.022)、年齡 (p=0.042) 和預保病變的治療大小 ( p=0.000)。事實上，低年齡、低壞死量、低BMI以及高HHS與良好的結果相關。

僅涉及動脈注射的臨床論文數量很少。盡管如此，他們還是顯示出了令人鼓舞的結果，表明在緩解疼痛、功能改善和疾病進展方面具有潛在的益處。隨著不斷的研究，干細胞療法有可能徹底改變骨壞死的治療，并為患者提供可行的治療選擇。

經動脈干細胞注射治療周圍動脈疾病

動脈粥樣硬化是外周動脈疾病 (PAD) 的主要原因，在超過10%的病例中，PAD可導致嚴重肢體缺血 (CLI) 等重要并發癥。CLI在臨床上表現為慢性缺血性靜息痛和潰瘍或壞疽等周圍缺血性病變，截肢率和截肢后死亡率很高。

目前的治療通過血管內或手術方法提供四肢血運重建。然而，在幾乎一半的病例中，血管重建術是不合適的；因此，這些患者會接受截肢手術。多年來，針對使用干細胞作為“別無選擇”患者的替代療法進行了多項試驗和薈萃分析。

最近完整的系統評價和薈萃分析報告了涉及1186名患者的27項隨機對照試驗，表明對于無法通過血運重建治療的患者，注射自體干細胞是一種安全有效的選擇。該分析包括八種干細胞變體和兩種不同的遞送途徑。事實上，僅在三項研究中進行了TASI，其他研究則采用了肌肉注射方法。由于缺乏數據和高偏倚風險，作者沒有研究哪種類型的干細胞最有效以及哪種途徑更可取。

首先，在八項隨機對照試驗（其中一項進行了TASI）中報告了副作用，并且只有一名患者發生了主要并發癥，即一例肌肉注射部位膿毒癥。

其次，高等人評估了主要終點，包括截肢率和潰瘍愈合率（UHR），次要終點包括踝臂指數（ABI）、經皮氧分壓（TcO2）、無痛步行距離（PFWD）和靜息疼痛評分。與傳統療法相比，干細胞注射后主要和次要終點均有所改善。

事實上，分析顯示，與對照組相比，PFWD、ABI、UHR和TcO2更高，截肢率和靜息痛評分更低。盡管有這些結果，分析表明干細胞注射并沒有統計上顯著提高四肢挽救率（p=0.64）。

根據綜述，自體干細胞治療可能對“無選擇”的外周動脈疾病患者有積極作用，但在保肢方面沒有顯著改善。然而，由于高偏倚風險和低質量的結果證據，證據不足以證明結果。仍需要進行更大規模、隨機、雙盲、安慰劑對照和多中心試驗的進一步研究。

結論

在干細胞療法和介入放射學的支持下，再生醫學為患有肝衰竭和其他需要組織修復和再生的疾病的患者帶來了希望。介入放射科醫生擁有圖像引導手術方面的專業技能，能夠在經動脈注射過程中精確放置干細胞。他們在復雜的血管解剖學和利用先進成像技術方面的專業知識確保了準確地輸送到所需位置。這些學科之間的合作為創新和有效的再生治療鋪平了道路。

雖然經動脈干細胞注射（TASI）的使用顯示出前景，但仍然存在一些挑戰。完善適當干細胞的選擇和來源、優化注射技術、確保長期安全性以及進行全面的臨床試驗對于確定治療的有效性和安全性至關重要。

盡管還有很長的路要走，但我們相信，通過持續的研究和合作，我們可以釋放圖像引導治療的全部潛力，開創再生醫學的新時代，造福全世界患者。

參考資料：Taninokuchi Tomassoni M, Zhou Y, Braccischi L, et al. Trans-Arterial Stem Cell Injection (TASI): The Role of Interventional Radiology in Regenerative Medicine. Journal of Clinical Medicine. 2024 Feb;13(3):910. DOI: 10.3390/jcm13030910. PMID: 38337604; PMCID: PMC10856532.

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