近日，國際期刊雜志《Cureus》發(fā)表了一篇《干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化癥：2023年已發(fā)表研究綜述》，這篇全面的文獻(xiàn)綜述強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞移植（SCT）作為多發(fā)性硬化癥（MS）治療干預(yù)的潛力。通過合并來自各種來源的證據(jù)，包括隨機(jī)對照試驗 (RCT)、觀察性研究、回顧性研究和比較研究，本綜述提供了對干細(xì)胞移植在MS管理的不同背景下的有效性、安全性和可行性的全面了解。

2023年干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化癥已發(fā)表的研究綜述

該綜述表明：干細(xì)胞移植在減輕疾病活動和進(jìn)展方面顯示出前景，特別是在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 (RRMS) 方面。與接受疾病修飾療法 (DMT) 治療的患者相比，接受造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 治療的患者的進(jìn)展率和復(fù)發(fā)率較低，炎癥活動受到抑制，并且MRI上T2病變的減少幅度更大。總之，干細(xì)胞移植有望成為多發(fā)性硬化癥的一種新治療選擇。

多發(fā)性硬化癥概述

多發(fā)性硬化癥（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓）最常見的疾病之一。如今，全世界有超過280萬人患有多發(fā)性硬化癥。

MS是一種炎癥性脫髓鞘疾病。這意味著它是由髓磷脂受損引起的，髓磷脂是一種使神經(jīng)絕緣的脂肪物質(zhì)，其作用很像電線的外皮。髓磷脂允許神經(jīng)快速傳遞其沖動。正是這些沖動傳導(dǎo)的速度和效率使得無需有意識的努力就能進(jìn)行平穩(wěn)、快速和協(xié)調(diào)的運(yùn)動。

在多發(fā)性硬化癥中，髓磷脂的喪失（脫髓鞘）伴隨著神經(jīng)向大腦傳導(dǎo)電脈沖的能力受到破壞。這會產(chǎn)生多發(fā)性硬化癥的各種癥狀。髓磷脂丟失的部位（斑塊或病變）表現(xiàn)為硬化（疤痕）區(qū)域：在多發(fā)性硬化癥中，這些疤痕出現(xiàn)在不同時間、大腦和脊髓的不同區(qū)域。多發(fā)性硬化癥一詞的意思是“許多疤痕”。

根據(jù)病程，多發(fā)性硬化癥有四種主要類型：臨床孤立綜合征 (CIS)、復(fù)發(fā)緩解型MS (RRMS)、原發(fā)進(jìn)展型MS (PPMS) 和繼發(fā)進(jìn)展型MS (SPMS)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分都可能受累，導(dǎo)致廣泛的癥狀，從認(rèn)知、運(yùn)動、步態(tài)、感覺和視覺到膀胱和腸道功能障礙。

多發(fā)性硬化癥的癥狀多種多樣，包括視力模糊、四肢無力、刺痛感、不穩(wěn)定和疲勞。對于某些人來說，多發(fā)性硬化癥的特點(diǎn)是復(fù)發(fā)和緩解期，而對于另一些人來說，多發(fā)性硬化癥則呈進(jìn)展模式。對于每個患有多發(fā)性硬化癥的人來說，這都會讓生活變得不可預(yù)測。

多發(fā)性硬化癥概覽

• 多發(fā)性硬化是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)行性疾病，目前尚無治愈方法。
• 患有多發(fā)性硬化癥的女性多于男性——女性的多發(fā)性硬化癥發(fā)病率是男性的兩到三倍。
• 多發(fā)性硬化是年輕人中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
• 盡管遺傳易感性在多發(fā)性硬化癥的發(fā)生過程中發(fā)揮了一定作用，但多發(fā)性硬化癥并不直接遺傳。
• 多發(fā)性硬化不具有傳染性或傳染性。
• 多發(fā)性硬化的診斷年齡通常在20至40歲之間，盡管發(fā)病可能更早。
• 癥狀有很多種，其中疲勞是最常見的癥狀之一。
• 多發(fā)性硬化癥在距離赤道較遠(yuǎn)的國家更常見。
• 目前還沒有藥物可以治愈多發(fā)性硬化癥，但有一些治療方法可以改變病程。
• 多發(fā)性硬化癥的許多癥狀都可以得到成功控制和治療。

干細(xì)胞移植（SCT）概述

干細(xì)胞移植是一種患者接受健康干細(xì)胞來替代受損干細(xì)胞的手術(shù)。健康的干細(xì)胞可以取自骨髓、外周血或臍帶血。該過程產(chǎn)生了一個新的免疫系統(tǒng)，該系統(tǒng)看起來具有耐受性，并且不再攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。它使用化療去除有害的免疫細(xì)胞，然后使用新的干細(xì)胞重建免疫系統(tǒng)。干細(xì)胞移植分為三種類型：

自體：自體干細(xì)胞移植使用患者自身的干細(xì)胞。自體干細(xì)胞移植的優(yōu)點(diǎn)是患者可以恢復(fù)自己的細(xì)胞。因此，移植的細(xì)胞不存在被患者身體排斥的風(fēng)險，也不存在來自移植物的免疫細(xì)胞攻擊患者體內(nèi)健康細(xì)胞（稱為移植物抗宿主病（GVHD））的風(fēng)險。

同種異體：同種異體干細(xì)胞移植涉及使用來自與患者相關(guān)或無關(guān)的捐贈者的干細(xì)胞。找到匹配的供體是同種異體干細(xì)胞移植成功的關(guān)鍵。捐獻(xiàn)者登記處用于通過組織分型找到適當(dāng)?shù)钠ヅ洌M織分型使用白細(xì)胞和組織上發(fā)現(xiàn)的稱為人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 的蛋白質(zhì)。一個優(yōu)點(diǎn)是，如果需要，捐贈者通常會被要求捐贈更多的干細(xì)胞甚至白細(xì)胞。

方法

由于干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥方面的重要性日益增強(qiáng)，因此對干細(xì)胞移植在多發(fā)性硬化癥治療中的作用進(jìn)行全面的文獻(xiàn)綜述至關(guān)重要。通過分析現(xiàn)有文獻(xiàn)，研究人員和醫(yī)療保健專業(yè)人員可以深入了解干細(xì)胞移植在減輕多發(fā)性硬化癥癥狀和阻止疾病進(jìn)展方面的安全性、有效性和長期益處。

研究人員于2023年7月在PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了廣泛檢索。這27項包括評估造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 治療多發(fā)性硬化癥療效的觀察性和回顧性研究，發(fā)表時間為2002年至2023年，入組患者時間為1991年至2021年，涉及總共2,002名受試者（圖1）。搜索策略中使用了以下術(shù)語：多發(fā)性硬化癥、MS、干細(xì)胞移植和HSCT。

在PubMed篩選后確定的3636篇文章中，只有147篇文章被評估為合格，其中106篇不合格，6篇為非英語文章。因此，只有37篇文章被納入綜述。

后續(xù)章節(jié)將詳細(xì)介紹每種研究類型和MS類型的干細(xì)胞移植的有效性、干細(xì)胞移植的安全性和可行性以及未來的考慮因素。

干細(xì)胞移植在多發(fā)性硬化癥中的安全性和可行性

一項前瞻性1期臨床試驗 (STEMS) 旨在評估進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥 (PMS) 患者鞘內(nèi)注射人胎兒神經(jīng)祖細(xì)胞 (hfNPC) 的安全性、可行性和耐受性。它提供了有關(guān)hfNPC移植安全性的寶貴信息，并且表明神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)生理學(xué)結(jié)果有顯著改善。然而，它顯示了一些關(guān)于大腦體積變化和灰質(zhì)萎縮率的有趣發(fā)現(xiàn)，這可能需要在更大的隊列中進(jìn)行進(jìn)一步研究。

一項開放標(biāo)簽前瞻性I/IIa期臨床試驗旨在評估使用自體骨髓源性間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (BM-MSC) 隨后使用間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)基 (MSC-CM) 進(jìn)行治療的安全性、可行性和有效性多發(fā)性硬化癥（MS）患者的治療。該研究還調(diào)查了MSC-CM含量與治療結(jié)果之間的相關(guān)性。患者對治療方案的耐受性良好，沒有報告危及生命的不良事件。除了MRI上的病灶體積顯著增加之外，大多數(shù)測試總體呈改善趨勢。該治療方案安全可行，具有潛在療效。

Burman等人于2014年10月發(fā)表的一項研究。瑞典的自體造血干細(xì)胞移植治療侵襲性多發(fā)性硬化癥的經(jīng)驗表明，87%的患者實(shí)現(xiàn)了五年無復(fù)發(fā)生存。最常見的長期副作用是帶狀皰疹再激活（15%）和甲狀腺疾病（8.4%）。

一項對2015年1月至2018年1月在挪威接受HSCT的所有MS患者 (n=30) 進(jìn)行的回顧性單中心觀察研究顯示，83%的患者達(dá)到NEDA-3狀態(tài)，并且在HSCT后沒有任何患者需要任何疾病緩解治療。然而，43%的女性患者普遍出現(xiàn)閉經(jīng)等長期不良事件。

一項I期研究的兩年隨訪旨在確定進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥患者反復(fù)鞘內(nèi) (IT) 施用自體間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞 (MSC-NP) 的長期安全性和有效性。與重復(fù)IT-MSC-NP治療相關(guān)的短期不良事件。然而，部分患者的殘疾逆轉(zhuǎn)程度并未持續(xù)。

伯特等人于2019年發(fā)表，旨在比較非清髓性HSCT與疾病修飾治療 (DMT) 對疾病進(jìn)展的影響。該隨機(jī)對照試驗顯示，與DMT相比，HSCT的疾病進(jìn)展時間更長。

2021年，對210名患者（其中58%為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 (RRMS)）進(jìn)行aHSCT后的長期結(jié)果分析表明，造血干細(xì)胞移植可以防止大多數(shù)患者的殘疾惡化，并導(dǎo)致RRMS患者的殘疾狀況持久改善。

為了在大型多中心隊列中評估造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化癥的患者的長期結(jié)果，

Muraro等人從13個國家的25個中心獲取數(shù)據(jù)。在這項針對接受aHSCT治療的多發(fā)性硬化癥患者的觀察性研究中，幾乎一半的患者在移植后五年內(nèi)未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展。年齡較小、多發(fā)性硬化癥復(fù)發(fā)、既往免疫治療次數(shù)較少以及基線EDSS評分較低是與更好結(jié)果相關(guān)的因素。結(jié)果支持進(jìn)一步開展aHSCT治療MS隨機(jī)臨床試驗的基本原理。

Petrou等人于2023年發(fā)表的一項RCT。提供了短期臨床療效的明確信號，以及通過在進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者中施用自體MSC誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)的可能跡象。研究結(jié)果表明鞘內(nèi)給藥優(yōu)于靜脈內(nèi)給藥，并表明重復(fù)注射細(xì)胞可能會增強(qiáng)有益效果。

討論

該研究的文獻(xiàn)檢索過程和選擇標(biāo)準(zhǔn)納入了37篇相關(guān)文章，包括隨機(jī)對照試驗以及觀察性、回顧性和比較性研究。這些研究評估了干細(xì)胞移植在不同階段多發(fā)性硬化癥的臨床研究進(jìn)展，主要是RRMS和SPMS。結(jié)果強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞移植作為多發(fā)性硬化癥治療方法的潛在益處和局限性。

干細(xì)胞移植在多發(fā)性硬化癥中的有效性

研究結(jié)果表明，干細(xì)胞移植已證明可以有效減少多發(fā)性硬化癥患者的疾病活動和進(jìn)展。證據(jù)主要來自隨機(jī)對照試驗、觀察性、回顧性和比較研究。討論了兩項隨機(jī)對照試驗 (RCT)，即ASTIMS試驗和MIST試驗。盡管存在方法學(xué)限制，兩項試驗都表明干細(xì)胞移植可以顯著減少M(fèi)RI上新T2病變的出現(xiàn)并抑制炎癥活動。然而，不同研究之間殘疾評分的改善情況各不相同。

觀察性和回顧性研究

研究結(jié)果的很大一部分來自觀察性和回顧性研究。這些研究報告了各種MS亞型的結(jié)果，例如RRMS和SPMS。它們提供了干細(xì)胞移植具有阻止疾病進(jìn)展、降低復(fù)發(fā)率和改善殘疾評分潛力的證據(jù)。研究顯示出良好的結(jié)果，包括年復(fù)發(fā)率 (ARR) 降低、擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表 (EDSS) 評分提高以及高比例的患者實(shí)現(xiàn)無疾病活動證據(jù) (NEDA)。

安全性和可行性

討論還討論了干細(xì)胞移植在治療多發(fā)性硬化癥中的安全性和可行性。幾項研究評估了不同干細(xì)胞移植方法的安全性，包括神經(jīng)祖細(xì)胞和自體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (BM-MSC) 的鞘內(nèi)給藥。雖然一些研究報告了積極的安全結(jié)果，但其他研究強(qiáng)調(diào)了潛在的不良事件，例如帶狀皰疹重新激活和甲狀腺疾病。還提到了長期影響，特別是對女性患者的影響。

注意事項和限制

研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞移植作為治療多發(fā)性硬化癥選擇的潛力，特別是在減少疾病活動和進(jìn)展方面。然而，有幾個限制需要考慮。許多研究的樣本量較小，可能會影響結(jié)果的普遍性。研究設(shè)計、SCT方案和患者群體的差異使直接比較變得更加復(fù)雜。此外，討論還指出，由于FDA的批準(zhǔn)以及入組時的安全問題，某些SCT試驗排除了特定的疾病緩解療法 (DMT)。

臨床意義和未來方向

總體而言，研究結(jié)果表明，干細(xì)胞移植可能對特定的MS患者亞群（尤其是患有RRMS的患者）有希望，但其對于進(jìn)展型疾病的有效性尚不清楚。討論強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)一步研究，包括更大規(guī)模和對照良好的試驗，以更好地了解與干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化癥相關(guān)的長期效果、潛在益處和風(fēng)險。它強(qiáng)調(diào)在評估干細(xì)胞移植作為治療選擇的適用性時考慮患者特征、疾病階段和個體反應(yīng)的重要性。

需要更多的隨機(jī)對照試驗和更大的樣本量來更精確地處理疾病的每種表型，并包括更多FDA批準(zhǔn)的DMT。研究旨在明確HSCT的不良反應(yīng)，以便與DMT的不良反應(yīng)進(jìn)行比較，以便有更清晰的認(rèn)識，能夠更準(zhǔn)確地確定最佳治療方案，并嘗試改進(jìn)治療，以盡量減少不良副作用。

結(jié)論

這篇綜述強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞移植作為多發(fā)性硬化癥 (MS) 治療方法的潛力。證據(jù)來自一系列研究，包括隨機(jī)對照試驗、觀察性、回顧性和比較研究。干細(xì)胞移植在減少疾病活動和進(jìn)展方面顯示出希望，特別是在RRMS中。雖然隨機(jī)對照試驗表明SCT可以減少新的病變和炎癥，但對殘疾評分的影響各不相同。

觀察性和回顧性研究支持干細(xì)胞移植的潛力，顯示復(fù)發(fā)率減少、殘疾評分改善以及大量患者達(dá)到NEDA。然而，關(guān)于安全性和可行性的討論是微妙的。對替代干細(xì)胞移植方法的研究，例如神經(jīng)祖細(xì)胞和自體BM-MSC的鞘內(nèi)給藥，提供了對安全性的見解，但也注意到了潛在的不良事件。

目前，雖然諸多臨床結(jié)果表明，干細(xì)胞移植有望治療多發(fā)性硬化癥，但仍需要進(jìn)一步研究來了解其益處、風(fēng)險和長期影響。這些發(fā)現(xiàn)為完善多發(fā)性硬化癥治療策略和塑造多發(fā)性硬化癥管理的未來奠定了基礎(chǔ)。

參考資料：Msheik A, Assi F, Hamed F, et al. (October 30, 2023) Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis: A 2023 Review of Published Studies. Cureus 15(10): e47972. doi:10.7759/cureus.47972

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