在過去的幾十年中，以細胞為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)得到了快速發(fā)展。細胞療法已經(jīng)顯示出越來越多的進展，許多細胞產(chǎn)品基于自體外周血淋巴細胞、同種異體或自體間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC)、造血細胞、成纖維細胞、軟骨細胞等。

什么是間充質(zhì)干細胞？間充質(zhì)干細胞的副作用和危害有哪些？

什么是間充質(zhì)干細胞

間充質(zhì)干細胞被認為是易于衍生的，并且是其他細胞來源中最適用的選擇，適用于廣泛的病理學(xué)。這些細胞通常取自骨髓、脂肪組織、臍帶、牙髓、牙齦、圍產(chǎn)期組織等。低分化MSC的細胞譜通常表現(xiàn)為CD73、CD105和CD90細胞表面標志物陽性，而造血標志物CD19、CD20、CD34和CD45呈陰性。MSCs分泌多種生長因子和細胞因子，這也決定了它們的再生效果。特別是，源自人臍帶的MSC釋放角質(zhì)形成細胞生長因子 (KGF) 、肝細胞生長因子 (HGF) 、轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 和外泌體，從而抑制炎癥并導(dǎo)致受影響組織的血管形成和上皮形成改善。

間充質(zhì)干細胞相關(guān)研究的激增創(chuàng)造了一種“包治百病”的范式，趨勢是將間充質(zhì)干細胞用于治療各種疾病：白血病、貧血、自身免疫性疾病、退行性和心血管疾病以及惡性腫瘤。

最近，間充質(zhì)干細胞的細胞療法甚至被用于治療2019冠狀病毒病 (COVID-19) 。然而，新的臨床試驗顯著增加了間充質(zhì)干細胞治療的不良事件和副作用的報告。在某些情況下，細胞療法的有效性似乎被高估了，這可能會導(dǎo)致患者結(jié)局發(fā)生悲劇性后果。

我們旨在概述間充質(zhì)干細胞的副作用和危害。其中一些是由于這種細胞的性質(zhì)而發(fā)生的，而另一些可能與MSCs-細胞培養(yǎng)條件有關(guān)（圖1）。因此，我們正在提高對報告的不良事件和副作用的臨床和科學(xué)意識。

間充質(zhì)干細胞的副作用和危害有哪些呢？

細胞注射后的主要不良事件：血栓栓塞和纖維化

大量報告的不良事件問題必須受到相當大的批判性關(guān)注。其中一些可以解釋為疾病進展的結(jié)果，盡管提供的細胞療法治療效果不充分。因此，視力喪失是三名年齡相關(guān)性黃斑變性患者對脂肪來源的MSC治療的負面反應(yīng)。在另一項研究中，單獨使用MSCs治療不會導(dǎo)致局部給藥后潰瘍皮膚的全層恢復(fù)。

脂肪和骨髓來源的間充質(zhì)干細胞治療側(cè)肌萎縮性硬化癥中的有效性也存在爭議。

例如，Syková等人進行的一項臨床試驗表明在應(yīng)用骨髓來源的MSC后6個月內(nèi)，僅某些患者的疾病進展減緩。另一項臨床試驗未顯示脂肪來源的MSC治療后有任何積極效果。這提出了MSCs對組織修復(fù)的實際臨床意義。此外，在一小群患者中接受COVID-19治療后，MSCs在12%的病例中引起了副作用。

間充質(zhì)干細胞治療COVID-19的安全性和有效性因間充質(zhì)干細胞引發(fā)的已知凝血作用而受到批評。

特別是MSCs可以通過釋放促凝血組織因子促進血栓栓塞。

一般來說，報告的不良事件還包括肝功能障礙、心力衰竭和過敏性皮疹，這些都是嚴重肺炎的典型并發(fā)癥。

吳等報道了輸注臍帶間充質(zhì)干細胞后腎移植患者和慢性腎病患者發(fā)生炎癥相關(guān)血栓栓塞的兩例。重要的是，細胞療法的過量使用更有可能導(dǎo)致腎臟的腎小球和腎小管損傷。MSCs療法也可能導(dǎo)致肺栓塞。重要的是，血栓栓塞的風(fēng)險以及細胞療法的有效性已被證明是由受體病史和表型特征決定的。

然而，我們必須將這些病例與以下主要不良事件區(qū)分開來，這些不良事件是由于MSCs的分化可控性較弱而出現(xiàn)的。最近，在一名慢性腎病患者輸注自體脂肪來源的MSC后觀察到間質(zhì)組織纖維化和腎小管萎縮。重要的是，隨著纖維組織的發(fā)育，MSC分化成肌成纖維細胞的能力已經(jīng)在之前的實驗研究中得到充分證明。

在這項多中心研究中，有2,372名接受自體間充質(zhì)干細胞注射治療的退行性關(guān)節(jié)病患者入組。大多數(shù)不良事件只是術(shù)后疼痛或所治療疾病的并發(fā)癥。

眾所周知，間充質(zhì)干細胞對免疫反應(yīng)的抑制作用解釋了間充質(zhì)干細胞治療移植物抗宿主反應(yīng)和其他各種自身免疫性疾病的成功。隨后，間充質(zhì)干細胞的全身給藥由于其免疫抑制特性導(dǎo)致了嚴重的不良事件。特別是，間充質(zhì)干細胞療法會增加同種異體造血干細胞 (HSC) 移植后肺炎相關(guān)死亡的風(fēng)險。此外，干細胞移植還與不同淋巴細胞群（CD4⁺T 輔助細胞、CD8⁺T細胞、CD19⁺和CD20⁺B淋巴細胞）的改變有關(guān)。CD4/CD8比率以及CD19⁺和CD20對干細胞療法有反應(yīng)的患者⁺細胞數(shù)量減少。

干細胞注射后的輕微副作用：發(fā)燒和局部疼痛

大多數(shù)臨床研究報告說，使用間充質(zhì)干細胞是安全可行的，只有輕微的副作用。

最常見的例子是在輸注hUC-MSC治療COVID-19后，22%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，在hUC-MSC治療克羅恩病后，9.8%的患者出現(xiàn)發(fā)熱 (80 )，85%的患者出現(xiàn)發(fā)熱自體BM-MSC治療后患有進行性多發(fā)性硬化癥的患者。在5-24周的隨訪期間，使用同種異體間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭導(dǎo)致19.2%的患者出現(xiàn)發(fā)熱。發(fā)燒的原因之一被認為是對殘留的磷酸鹽緩沖鹽水 (PBS) 緩沖液的反應(yīng)。對血管內(nèi)注射MSCs的前瞻性臨床試驗的薈萃分析確定了MSCs與短暫發(fā)熱之間的顯著關(guān)聯(lián)。關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSC輕度積液并在48-72小時內(nèi)增加患者的局部疼痛。

間充質(zhì)干細胞療法對腫瘤的影響

腫瘤病史仍然是臨床研究的一個眾所周知的排除標準，原因是MSCs對腫瘤生長和行為的有爭議的影響。然而，一些出版物表明間充質(zhì)干細胞給藥對腫瘤沒有影響，甚至抑制其在體內(nèi)的生長。

我們認為進行全面的患者檢查以發(fā)現(xiàn)可能的惡性腫瘤并在開始基于細胞的治療之前排除患者至關(guān)重要。然而，重要的是要了解有100多種癌癥相關(guān)疾病，并且腫瘤診斷仍然是一項復(fù)雜的任務(wù)，并不總是能在早期階段識別出腫瘤，這會帶來一定的風(fēng)險并限制基于細胞的療法。出于安全考慮，我們有理由建議目前，在可能的獲益大于風(fēng)險的情況下，應(yīng)謹慎行事基于細胞的療法（表1）。

表格1：間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療的不良事件、副作用和并發(fā)癥

如何降低間充質(zhì)干細胞療法在移植過程中帶來的危害

多能細胞治療后的治療效果和并發(fā)癥發(fā)生率仍然值得懷疑。治療效果通常基于注射細胞旁分泌活動延長引起的抗炎作用。因此，應(yīng)特別注意捐贈者的年齡。老年患者捐贈的MSCs改變了免疫調(diào)節(jié)特性。從患有動脈粥樣硬化的老年供體獲得的脂肪來源的MSC具有較高水平的促炎細胞因子IL-6和IL-8。

多種并發(fā)癥可以通過導(dǎo)致其遷移和粘附的間充質(zhì)表型來解釋。與多能細胞不同，使用高度分化的體細胞仍然是無害的。因此，我們認為高度分化的細胞可能是再生醫(yī)學(xué)中的“黃金標準”。

報告的主要不良事件通常是由于對干細胞治療相關(guān)風(fēng)險因素的認識不當造成的。根據(jù)觀察到的臨床報告，我們設(shè)計了一個簡短的清單，建議在所有MSCs移植病例中接受（表2）。

表2：細胞治療計劃的推薦清單

另一種有效的替代方法是非培養(yǎng)細胞，在收獲后立即冷凍保存。

討論

大多數(shù)關(guān)于間充質(zhì)干細胞的臨床研究只納入了有限數(shù)量的患者，這可能會影響統(tǒng)計顯著性的評估（圖2）。報告的主要不良事件可能與低分化細胞（即MSC）的系統(tǒng)性血管內(nèi)給藥有關(guān)。進行的研究的重要部分是將MSC與生物材料和生物分子結(jié)合使用，這掩蓋了細胞的治療效果。另一個因素可能是在細胞療法的規(guī)劃中缺乏預(yù)測方法和定量方法。

結(jié)論

我們的簡短審查旨在評估低分化細胞干細胞療法的安全性。我們觀察到許多與無法控制的細胞分化和轉(zhuǎn)化相關(guān)的不良事件。我們發(fā)現(xiàn)在低分化和多能細胞的情況下，干細胞療法的安全性和可行性估計仍然很弱。

目前，臨床試驗的特權(quán)應(yīng)針對最少操作和高分化的細胞。盡管有許多積極的報道，但間充質(zhì)干細胞療法仍然是一種具有延遲不良反應(yīng)的危險療法。它們的表現(xiàn)通常取決于制造質(zhì)量和患者個體表型。臨床試驗的規(guī)劃和管理應(yīng)考慮可能的并發(fā)癥，并強制包含在患者的知情同意書中。

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。